指南建议轻度自主皮质醇分泌（mild autonomous cortisol secretion, MACS）即亚临床CS患者需手术治疗。因为MACS患者的心脑血管疾病发生率明显升高, 可致患者生活质量下降, 死亡率升高。

MACS的定义是缺乏CS的典型临床表现, 但出现下丘脑垂体肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA）的异常, 1 mg隔夜地塞米松抑制试验可以验证, 患者皮质醇水平为1.8~5 mg/dl, ACTH水平常处于正常低限或略低于正常值, 24h尿游离皮质醇和午夜唾液皮质醇常正常^[2]。流行病学研究显示MACS在普通人群中的发生率为0.2%~2%^{[3, 4]}, 在肾上腺偶发瘤中的发生率为5%~30%^[3], 临床表现与皮质醇的分泌量及患病时间相关^[5]。虽然MACS缺乏典型的CS临床表现, 但它可以导致患者肥胖、高血压、糖尿病和骨质疏松等疾病的发生率升高^{[6, 7]}。与无功能腺瘤相比, MACS患者的心脑血管、糖尿病等慢性疾病的发病率和相关的死亡率均较高^[6]。

MACS的手术适应证仍存在争议, 部分研究者认为MACS应该手术治疗, 部分研究者认为应该对有合并症且保守治疗无法控制的患者手术治疗。2009年Toniato等^[8]发表了手术对MACS治疗效果的前瞻性研究结果, 共入组45例MACS患者, 随机分为2组, 23例接受手术治疗, 22例保守治疗。平均随访7.7年, 结果显示手术组67%（12/18）的患者高血压缓解或正常（P=0.046）, 62.5% （5/8）的患者糖尿病缓解或正常（P=0.619）, 37.5%（3/8）的患者高脂血症改善（P=0.619）, 50%（3/6）的患者体重改善, 虽然该研究受到样本量的限制, 很多结果差异没有统计学意义, 但总体趋势体现了患者术后并发症的改善情况。而保守治疗组患者症状恶化或无改善。手术组均无手术并发症发生。因此作者建议对MACS患者手术治疗。2015年和2016年的两项Meta分析结果均显示与保守治疗组相比, 手术组的MACS患者在高血压（RR=11, 95% CI： 4.3~27.8）和糖尿病（RR =3.9, 95% CI： 1.5~9.9）方面有显著改善, 而在血脂（RR =2.6, 95% CI： 0.97~7.2）和体重控制（RR =3.4, 95% CI： 0.95~12）方面改变不显著^{[9, 10]}。一些回顾性研究也表明肾上腺术后患者血糖代谢、血压、血脂和心血管疾病相关危险因素水平均下降^{[11, 12]}。

对于骨质疏松的改善, 2016年Salcuni ^[13]等的研究结果显示, 经过平均3.3年的随访, 肾上腺手术的患者与保守治疗的患者相比, 脊柱骨折的发生率明显降低（9.4% vs.52.2%, P< 0.0001）。尽管腹腔镜肾上腺切除术的术后并发症发生率低, 但术后约60%的患者会出现肾上腺皮质功能不足。相比CS症状明显患者, MACS患者术后激素补充时间较短（6.5 vs 11.2月, P< 0.001）, 属于可接受范畴^{[14, 15]} 。

基于以上的证据, 指南建议MACS患者手术治疗。指南评价证据为中等, 推荐力度为强。我们认为目前国内对MACS尚无标准定义, 因此如何基于我国的临床数据准确定义MACS和对MACS的危害作出客观评价是目前丞待解决的问题。在此基础上才能明确MACS是否需要积极的手术治疗, 但对于体积较大、存在明显代谢性疾病的患者, 即使内分泌检查未见典型的CS表现, 如果患者积极要求手术治疗, 也可行手术治疗, 但术前应向患者交待清楚手术的效果可能无法达到患者预期。因此对于这种尚存疑的治疗方案, 患者的手术意愿是选择手术的一条重要原则。

指南建议对于原发性双侧大结节肾上腺增生（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia, PBMAH）患者尝试先行单侧肾上腺切除, 术后根据患者的恢复情况, 再决定是否行对侧的肾上腺切除, 而不是直接行双侧肾上腺切除。

2022年WHO肾上腺皮质肿瘤病理分型显示几乎所有的双侧小结节和相当一部分双侧大结节肾上腺皮质疾病都是遗传性疾病。基于以上研究结果, WHO将肾上腺皮质结节性疾病亚型分为：散发性结节性肾上腺皮质病、双侧小结节性肾上腺皮质病和双侧大结节性肾上腺皮质病。双侧小结节性肾上腺皮质病又进一步分为原发性色素结节性肾上腺皮质病和孤立小结节性肾上腺皮质病^[16]。

双侧肾上腺切除, 术后终身服用糖皮质激素治疗一直是PBMAH的标准治疗方案^[1]。之前有研究者提出是否可以切除优势分泌侧的肾上腺, 术后观察患者的CS症状和实验室检查结果, 再决定是否行对侧切除。这样给予患者既能控制CS症状、又不需要终身服用激素的机会。由于PBMAH发病率低, 所以目前的研究结果均为小样本回顾性研究, 证据力度不高。这些研究显示单侧肾上腺切除术手术安全性良好, 手术的并发症和死亡率低。术后约84%~100%的患者高皮质醇血症明显缓解, 随访4年, 约13.3%~68%的患者复发^{[17, 18]} 。2015年一项102例因高皮质醇血症接受单侧肾上腺切除患者的研究结果显示, 复发率为35%, 但作者仍认为这种手术方式是合理的初始治疗方案, 给了患者既可以控制CS症状, 又不必终身服用药物的机会^[19]。

行单侧肾上腺切除就必须判断肾上腺优势分泌侧, 关于如何发现肾上腺的优势分泌侧, 一些研究评价了肾上腺静脉取血（ adrenal venous sampling, AVS）在双侧肾上腺皮质病变中的作用, 旨在利用AVS找到皮质醇分泌优势侧, 以期为单侧肾上腺切除找到指示, 术后取得更好的治疗效果。通过AVS, 研究发现一些双侧肾上腺病变患者只有单侧具有分泌功能, 这部分患者也可以不用行双侧肾上腺切除^[20]。因此, 研究人员提出患者术前应进行一系列的影像学评估和（或）AVS^[17], 评估是否有皮质醇的分泌优势侧, 从而决定手术方案, 但目前尚缺乏评估AVS作用的设计严密的大样本研究, 因此不推荐常规使用AVS评估患者的优势侧。

基于以上的证据, 指南建议PBMAH的患者可以考虑先行单侧肾上腺切除, 即增生明显侧肾上腺切除, 根据患者术后CS症状及生化检查结果, 再决定是否行对侧肾上腺切除。证据质量低, 推荐力度弱。2022年我院发表的一项回顾性研究结果显示, 116例接受单侧肾上腺切除术的PBMAH患者, 随访中位时间为28.5个月, CS症状缓解率为66.2%（43/65）, 高血压缓解率为82.3%（79/96）, 糖尿病缓解率为69%（29/42）。肾上腺皮质功能不足发生率为6%（7/116）, 经过补充激素和逐步减量, 所有患者皮质功能不足均得到控制。实验室检查方面, 24 h尿游离皮质醇3个月内从术前（456.02± 422.22）mg/24h逐渐降低到（84.47± 70.06）mg/24h, 随后一部分患者又逐渐升高。55.2%（64/116）的患者出现生化复发, 43例接受了对侧肾上腺切除术。两侧手术切除间隔中位时间为24个月。CS症状明显的患者肾上腺体积明显大于无明显CS症状的患者。术前保留侧肾上腺体积> 33.54ml, 或24h尿游离皮质醇> 216.08mg/24h的患者更可能出现术后复发^[21]。

结合我院的研究结果, 我们认为大部分PBMAH患者单侧肾上腺切除术后CS症状缓解是暂时的, 术后需终身随访, 以防止高皮质醇血症复发。单侧肾上腺切除术应结合术前影像学和生化评估资料, 选择合适的患者, 但目前选择标准尚无定论。可用于评估的项目包括患者CS症状的严重程度、双侧肾上腺增生体积、生化检查结果, 选择症状较轻、双侧肾上腺体积差别大、生化检查值较低的患者, 术后的效果可能更加明显。

指南建议对感染控制无效的中度至重度ACTH依赖性的CS患者行双侧腹腔镜肾上腺切除术, 以改善CS症状, 提高无病生存率, 降低死亡率。

ACTH依赖性CS的主要原因为CD或异位ACTH综合征, 最主要的治疗方案为垂体腺瘤切除和异位ACTH肿瘤切除, 但部分患者因垂体腺瘤无法切除或异位ACTH肿物无法定位, 导致原发病灶无法被切除, CS症状不能得到控制, 而未接受治疗的CS患者的死亡率是正常人群死亡率的4.6倍（2.4~16倍）^[3]。这种情况下可以通过药物或双侧腹腔镜肾上腺切除控制CS, 常用药物包括麦角卡林、美替拉酮、酮康唑、米非司酮等。患者常需联合使用多种药物, 药物治疗的有效率约25%~60%, 而双侧肾上腺切除术有效率为100% ^[22]。接受双侧肾上腺切除术后的患者约3%~34%仍存在肾上腺皮质激素分泌, 主要原因为肾上腺组织残余或副肾上腺组织的存在, 文献报道小于2%的患者术后会出现CS复发^[23]。

目前比较药物和手术治疗ACTH依赖性CS效果的研究均为回顾性研究, 研究结果的异质性大, 证据力度低。一项系统回顾性研究总结了1981~2012年关于ACTH依赖性CS行双侧腹腔镜肾上腺切除术的研究结果, 中位随访时间为41个月（14~294个月）, 死亡率为17%（0~88%）。异位ACTH综合征10年的死亡率高于垂体腺瘤所致的CS。异位ACTH综合征导致CS进展是此类患者死亡的主要原因。46%患者在术后第一年死亡, 具体原因尚不清楚^[23]。Morris等^[24]的研究比较了使用药物治疗ACTH依赖性CS患者接受或不接受手术治疗的效果, 结果显示两组患者的代谢异常均得到改善, 但手术组患者的死亡率更低（29% vs 59% ）, 且手术组患者主要因CS导致的合并症进展或恶性肿瘤死亡。CD患者一般年龄较小, 因此接受双侧肾上腺切除的时间较早, 其生存时间相比异位ACTH综合征患者长^[25]。无论异位分泌ACTH肿瘤最终是否可找到, 接受双侧肾上腺切除术后, 生存时间无显著差别。异位ACTH综合征患者大部分接受双侧腹腔镜肾上腺切除术, 手术并发症发生率约10%, 死亡率约3%^[25]。

当患者出现ACTH依赖性的CS且保守治疗方案无法控制时, 治疗方案的选择除了要关注两个主要结果即无病生存率和死亡率外, 还应该关注手术并发症的发生率、症状缓解率、生活质量、肾上腺危象的发生率和Nelson综合征的发生发展。Ritzel等^[23]的研究表明平均随访3.6年后, 因难治性CS而接受双侧腹腔镜肾上腺切除术的患者中, 89%的患者CS明显缓解, 91.7%的患者需要结合其他治疗方法控制合并症。Thompson等^[26]的研究表明, 接受双侧腹腔镜肾上腺切除术的CD患者超过一半身体综合评分处于全国平均水平的前2或前3位, 精神综合评分处于前81%^[26]。然而, 近1/3的患者在双侧腹腔镜肾上腺切除术后出现乏力和工作能力受损^[23]。

临床医师常常担心双侧肾上腺切除术后可能出现严重的肾上腺危象或Nelson综合征。Ritzel等^[[23]的研究中双侧肾上腺切除术后肾上腺危象的发生率为9.3%, 中位随访42个月, 28%的患者至少发生一次肾上腺危象。Nelson综合征的特征是： ⑴垂体残留不断增长; ⑵ACTH浓度> 300mg/dl; ⑶皮肤色素过度沉着。Thompson等^[26]的研究中768例双侧腹腔镜肾上腺切除术患者中, 21%的患者（0~47%）出现了Nelson综合征, 但只有不到9% 的患者因Nelson综合征需要额外的垂体手术。

基于以上证据, 指南推荐ACTH依赖性CS患者, 症状无法控制时应该选择双侧腹腔镜肾上腺切除术。证据质量低, 推荐力度弱。我们认为对于无法治愈的CD和无法找到原发病灶的异位ACTH综合征, 如果患者CS症状明显, 应该积极行手术, 切除双侧靶腺。理想的治疗方法是研制出新的安全有效的治疗药物替代手术治疗。

CS症状明显的患者行单侧肾上腺切除术后, 100%会出现肾上腺皮质功能不足。MACS患者行单侧肾上腺切除术后, 60%会出现皮质功能不足。因此指南建议前者术后常规补充糖皮质激素。后者术后第一天早晨可检查血总皮质醇或行ACTH刺激实验, 根据检查结果决定是否补充糖皮质激素。

术后肾上腺皮质功能不全是一种致命的并发症, 应注意预防。所有的ACTH非依赖性CS均会抑制HPA, 研究发现术后出现肾上腺皮质功能不全的频率和术前高皮质醇血症的严重程度相关^{[14, 27]}。CS症状明显的患者均应该在术后接受皮质醇补充治疗, 而MACS患者建议在术后第一天早8点检查血总皮质醇或行ACTH刺激实验, 并注意患者症状, 包括乏力、低血压、厌食、腹痛、晕厥、背痛、恶心、呕吐、发热或意识障碍。

检查无症状患者是否存在肾上腺皮质功能不全的方法如下：先检测患者早8点的基础皮质醇水平, 然后静脉给予患者250 μ g的ACTH。如果患者基线皮质醇< 10 μ g/dl, 或30~60 min内皮质醇峰值没有达到16~20 μ g /dl, 即可诊断为肾上腺皮质功能不足^{[15, 28]}。单侧肾上腺切除术后, 通过补充皮质醇, 对侧肾上腺皮质功能会慢慢代偿。根据肾上腺皮质激素的分泌节律和每日需要量, CS单侧肾上腺切除术后激素补充方案为, 每日给予患者25~50mg氢化可的松, 早晨给予患者20mg氢化可的松, 随后每6~8h给予患者10mg氢化可的松^[15]。

即使按患者生理剂量补充糖皮质激素, 术后仍可能出现糖皮质激素戒断综合征。该情况出现的主要原因是由于术前患者长期高皮质醇血症, 对高皮质醇状态产生了适应和依赖, 术后给予生理剂量的糖皮质激素并不能维持体内的激素需要量, 患者可出现乏力、关节痛、肌肉痛、生活质量下降、抑郁和焦虑等症状。术前应向患者解释术后可能出现的不适, 这些症状可能会持续1年^[1]。

一些研究探索了哪些患者术后需要进行激素替代, 以及如何确定激素替代治疗的持续时间, 结果显示当患者1mg隔夜地塞米松抑制实验皮质醇水平较高时, 术后需要激素替代治疗以及替代治疗时间较长^{[14, 29, 30]}。Eller-Vainicher等^[31]的前瞻性研究评估了无典型症状的CS接受单侧肾上腺切除术后是否需要补充激素, 共入组60例患者, 结果显示术前1mg隔夜地塞米松抑制实验皮质醇> 5 μ g/dl、ACTH小于10 pg/ml、尿游离皮质醇和午夜唾液皮质醇水平升高均提示术后患者会出现肾上腺皮质功能不足（OR=10.45, 95% CI：2.54~42.95; P=0.001）, 需要补充激素。另外一些研究也报道了相似的结果^{[29, 32, 33]}, 提示患者术前皮质醇自主分泌功能较强时, 对患者正常肾上腺组织分泌功能存在抑制, 术后需要补充激素。当1 mg隔夜地塞米松抑制实验< 1.2 μ g/dl时, 可以排除术后出现肾上腺皮质功能不全的可能^{[28, 34]}。Di Dalmazi等^[28]的系统评价表明MACS患者补充激素的时间比CS症状明显的患者短（6.5 vs.11.2个月, P< 0.001）。当患者1 mg隔夜地塞米松抑制实验中皮质醇水平为1.8~5 μ g/dl时, 术后出现肾上腺皮质功能不全的概率为51.4%。当合并存在以下的一个指标异常时, 肾上腺皮质功能不全的发生率为60.6%, 这些指标包括基础ACTH、尿游离皮质醇、硫酸脱氢表雄酮、午夜血清皮质醇或皮质醇昼夜节律。

补充激素的时间取决于是经验性初始用药还是经评估后用药。MACS患者经术后评估, 大约60%需要补充糖皮质激素^{[15, 35]}。研究结果显示, 如果仅对术后出现肾上腺皮质功能不足症状的患者补充激素, 16.9%需补充激素, 激素补充时间缩短为3~12周^[29]。而根据经验术后开始补充激素, 用药时间更长^{[36, 37]}。Morelli等^[36]对所有的患者术后均给予激素补充治疗, 并通过每6个月一次ACTH刺激实验评估患者的激素恢复程度, 结果显示患者持续用药时间更长, 50%的CS患者和31%的肾上腺偶发瘤的患者补充激素的时间> 18个月。

基于以上证据, 指南指出CS明显的患者单侧肾上腺切除术后肾上腺功能不全的发生率明显高于MACS患者。此类患者应常规补充糖皮质激素。证据质量低, 推荐力度强。我们的治疗经验是, 如果患者术前CS症状明显, 生化检查结果明显异常, 此类典型的非ACTH依赖CS需常规使用激素替代治疗, 从静脉用药逐渐改为口服用药, 推荐使用口服氢化可的松, 逐渐减药, 一般6~12个月可完全停药。如果患者为MACS, 一般不主动补充激素, 除非出现皮质激素不足的症状。

指南关于CS手术治疗的内容显示目前对于CS的临床研究处于不完善阶段, 指南制定所引用的文献大多证据力度偏低, 因此需要研究人员对这些问题进行深入探索, 制定更为严密的临床研究方案, 提高证据等级, 为高皮质醇血症患者提供更科学有效的安全诊疗方案。CS的发生率较低, 临床研究难度大, 但我们国家有庞大的人口基数, 容易在CS的研究中取得突破, 这是我们的优势, 也是我们的责任, 希望能有更多对CS感兴趣的临床医师投入到这项有意义的项目中。