引用本文
叶剑钧, 鲍一歌, 沈朋飞, 刘振华, 杨璐, 张朋, 李响, 曾浩, 魏强. 阿帕他胺治疗晚期前列腺癌32例报道[J]. 微创泌尿外科杂志, 2022,11(2): 76-80.
Ye Jianjun, Bao Yige, Shen Pengfei, Liu Zhenhua, Yang Lu, Zhang Peng, Li Xiang, Zeng Hao, Wei Qiang. Clinical efficacy and safety of apalutamide in the treatment of prostate cancer: case series from West China Hospital. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2022,11(2): 76-80.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2022.02.002
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阿帕他胺治疗晚期前列腺癌32例报道
叶剑钧, 鲍一歌*, 沈朋飞, 刘振华, 杨璐, 张朋, 李响, 曾浩, 魏强
四川大学华西医院泌尿外科、泌尿外科研究所,成都 610044
通信作者：鲍一歌,baoyige@hotmail.com
摘要

目的：探讨应用阿帕他胺治疗确诊为晚期前列腺癌的早期疗效及安全性。方法：纳入2021年1月至10月接受阿帕他胺治疗的32例前列腺癌患者,随访6月并记录治疗期间特异性前列腺抗原（PSA）、睾酮水平变化情况,复查全身骨扫描等其他影像学检查,观察并记录药物不良反应。结果：按照PSA工作组（PSA workgroup,PSAWG）标准,32例患者PSA总体缓解率81.3%;mHSPC患者应用阿帕他胺治疗PSA缓解率为100%,nmCRPC患者PSA缓解率为90.9%,mCRPC患者PSA缓解率为58.3%。阿帕他胺总体安全性良好,以皮疹,乏力为主,无Ⅲ级以上不良反应发生。结论：应用阿帕他胺治疗前列腺癌,早期疗效确切,安全性较高,可作为前列腺癌治疗的推荐方案之一。

关键词: 前列腺肿瘤; 前列腺特异抗原; 治疗结果
Clinical efficacy and safety of apalutamide in the treatment of prostate cancer: case series from West China Hospital
Ye Jianjun, Bao Yige*, Shen Pengfei, Liu Zhenhua, Yang Lu, Zhang Peng, Li Xiang, Zeng Hao, Wei Qiang
Department and Institute of Urology, West China Hospital, Sichuan University
Corresponding author： Bao Yige, baoyige@hotmail.com
Abstract

Objective： To analyze the early efficacy and safety of apalutamide treatment for the patients who were diagnosed as prostate cancer, and provide experience for future treatment.Methods： A total of 32 cases of prostate cancer in West China Hospital from January 2021 to October 2021 were treated with apalutamide. The clinical data were recorded and analyzed, including prostate specific antigen （PSA）, testosterone level, bone scanning, CT, MRI and adverse events.Results： According to PSA workgroup standard, the PSA response rate of total 32 patients was 81.3%. For the patients at different disease stage, including metastatic hormone sensitive prostate cancer, non metastatic castration resistant prostate cancer and metastatic castration resistant prostate cancer, PSA response rate of these patients was 100%, 90.9% and 58.3%, respectively. Generally, apalutamide was well tolerant. Rash and fatigue were common and there was no adverse events at grade 3 or above.Conclusion： Apalutamide showed a great early clinical efficacy and high safety, which should be recommended for treatment of prostate cancer.

Keyword: prostate cancer; apalutamide; prostate specific antigen; efficacy; safety

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一, 晚期前列腺癌进展迅速、耐药性高, 临床治疗较困难, 使用新型、强效的抗雄激素药物一直是前列腺癌治疗方案中的核心。阿帕他胺是一种新型的雄激素受体拮抗剂, 可通过结合雄激素受体阻断雄激素受体与雄激素结合, 从而抑制雄激素受体信号通路介导的细胞生长与分化。由于其对雄激素受体的亲和力强于比卡鲁胺[1], 在前期临床试验中展现出了不错的疗效。为了更好地探讨阿帕他胺的疗效和安全性, 本研究回顾分析了我院阿帕他胺治疗前列腺癌的32例临床资料, 报道如下。

1 资料与方法
1.1 临床资料

回顾性分析华西医院泌尿外科2021年1月至10月接受阿帕他胺治疗的晚期前列腺癌患者32例, 其中转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC）9例, 非转移去势抵抗性前列腺癌（non metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC）11例, 转移去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC）12例。纳入标准：⑴病理组织学证实前列腺癌; ⑵mHSPC诊断标准：存在影像学或病理学的远处转移证据, 且既往未经过内分泌治疗出现PSA进展（即趋势抵抗）情况; ⑶ nmCRPC诊断标准： a.血清睾酮达到去势水平, 即T< 50ng/dl或< 1.7nmol/L; b.前列腺特异性抗原（PSA）进展, 连续3次间隔1周测得 PSA 持续升高且较基础值升高超50%以上, 同时绝对值> 2 μ g/L; ⑷mCRPC诊断标准：在nmCRPC的诊断标准基础上, 影像学检查发现新病灶, 包括骨扫描提示至少2处新发骨转移病灶, 或者应用RECIST标准评价的新发软组织病灶; ⑸有确切记录的阿帕他胺治疗史; ⑹全程随访资料完整。排除标准：⑴患者服药后随访或生存时间少于2个月; ⑵患者服用其他非医院处方渠道获取的阿帕他胺。⑶无本院病理科诊断或会诊报告且肿瘤未在本院病理标本库保存。

1.2 治疗方案

1.2.1 雄激素剥夺治疗 所有患者均接受了雄激素剥脱（androgen deprivation therapy, ADT）药物治疗, 即使用促黄体生成素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone, LhRH）类似物。药物包括LhRH激动剂戈舍瑞林（3.6 mg或10.8 mg）或亮丙瑞林（3.75 mg）, 每1月或3月皮下注射一次。治疗期间定期复查血清睾酮值确保其处于去势水平。

1.2.2 阿帕他胺 阿帕他胺分别在2018年2月和2019年9月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为nmCRPC和mCSPC（即mHSPC）的治疗方法, 并且在mCPRC的I、II、III期临床试验中, 反映出良好的安全性和高治疗前景。所有患者均遵医嘱定期服用阿帕他胺。服用起始剂量为240mg, 1次/d, 口服, 服用过程中监测不良反应。如果患者出现≥ 3级毒性或无法耐受的不良反应, 则考虑暂停药物直至症状改善至≤ 1级或原有级别, 恢复服药时可酌情减量到180 mg或120 mg。

1.2.3 免疫组化和基因检测(全外显子测序） 拟检测标本保存于福尔马林固定液或液氮罐中, 经标准方法提取DNA后, 通过琼脂糖凝胶电泳检测样本的完整性和纯度。随后将DNA样本片段化为250~300bp, 对片段化的DNA 重新选择, 选定的片段进行末端修复, PCR扩增, 扩增产物经纯化后进行杂交洗涤, 纯化回收后经热变性用夹板寡核苷酸序列环化形成单链环状DNA作为最终文库, 经质检合格后上机在Illumina HignSeq2000测序平台上测序。

1.3 监测指标

所有患者均在我院接受前列腺穿刺活检或外院穿刺标本经我院病理科会诊确诊为前列腺腺癌。收集初诊前列腺特异抗原（prostate specific antigen, PSA）值、病理穿刺Gleason评分、盆腔增强MRI、骨扫描、睾酮水平、血常规、生化常规、尿常规等检查结果。同时记录接受阿帕他胺治疗前的诊疗经过、所用药物以及PSA和睾酮变化曲线。病理切片免疫组化标志物包括：PSA、PSMA、CgA、Syn、AKR1C3、AMACR、 P63、HCK、TUBB3、GATA-3、CK20。

1.4 随访

患者治疗过程中定期复查PSA, PSA波动较大阶段每月检测PSA, PSA相对平稳阶段每3月检测一次PSA。每半年至1年复查影像学检查, 包括盆腔增强MRI、全腹部/胸部CT以及骨扫描。检测患者骨密度、动脉粥样硬化及钙化情况, 同时定期评估患者血糖和血脂变化情况。如PSA明显上升或出现症状加重, 则应加做影像学检查以明确是否存在影像学进展。

2 结果
2.1 临床疗效

32例患者均顺利完成随访, 中位随访时间6.2月。26例患者（81.30%）出现血清PSA值下降超过基线值50%（PSA50）, 19例患者（59.40%）出现血清PSA值下降超过基线值90%（PSA90）其中mHSPC阶段9例患者（100%）出现PSA50, 8例（88.9%）PSA90; nmCRPC阶段10例（90.9%）PSA50, 9例（81.8%）PSA90为81.80%, mCRPC阶段7例（58.30%）PSA50, 2例（16.70%）PSA90（图1）。总体无进展生存期（PFS）为53.12%, 其中mHSPC阶段PFS为100%, nmCRPC阶段PFS为87.5%, mCRPC阶段PFS为16.7%。

图1 阿帕他胺治疗患者PSA应答情况

2.2 不良反应

5例患者出现不良反应, 无3级以上不良反应。不良反应包括皮疹、下肢水肿和乏力。

2.3 不同患者疗效情况

不同临床阶段患者使用阿帕他胺治疗的PSA应答情况如图2所示。mHSPC患者PSA应答率和降幅最高, nmCRPC患者次之, mCRPC患者相对最低。

图2 不同阶段前列腺癌患者使用阿帕他胺PSA应答情况瀑布图

2.4 免疫组化和基因检测

mHSPC阶段的患者具有不良预后的分子标志物相对较少, 但其中1例PSA降幅未达90%的患者存在PTEN基因突变。1例患者AKR1C3标志阳性（40%）, 但其PSA降幅> 90%（图3A）。

图3 不同分子标志物及分子分型前列腺癌对于阿帕他胺治疗的PSA应答情况瀑布图

mCRPC阶段患者所带有的不良预后相关基因突变明显增加。2例患者存在DNA损伤修复基因（DDR）突变（均为CDK12删失性突变）, 1例患者存在雄激素受体（androgen receptor, AR）扩增, 1例患者存在AR突变。2例患者存在神经内分泌分化相关分子标志物（CgA, Syn）阳性。存在DDR突变、神经内分泌分化类型的mCRPC使用阿帕他胺效果相对较差（图3B）。

3 讨论

内分泌治疗是前列腺癌全程治疗各个阶段的核心治疗方式。即使已进入CRPC阶段, AR轴信号通路仍然是肿瘤生长分化重要的驱动因素[2]。因此, 新型、强力的AR受体拮抗剂对于各个阶段的前列腺癌治疗都具有非常重要的作用。

本研究结果显示, 阿帕他胺对mHSPC、nmCRPC、mCRPC等各个阶段的前列腺癌患者效果确切, PSA降幅、PSA控制时间、影像学无进展生存期率等指标均有改善。阿帕他胺治疗mHSPC前列腺癌患者所致PSA缓解率降幅最大, PSA50为100%, PSA90为88.9%。nmCRPC前列腺癌患者PSA降幅缓解率次之, PSA50为90.90%, PSA90为81.80%。mCRPC患者PSA降幅缓解率最低, PSA50为58.30%, PSA90为16.70%。由此可见, 阿帕他胺在mHSPC阶段的疗效优于nmCRPC阶段, 而nmCRPC阶段的疗效又优于mCRPC阶段。整体而言, 结合阿帕他胺的三期临床试验TITAN研究[3]及SPARTAN研究[4]结果, 以三个月PSA下降至0.2 μ g/L为深度速降标准观察, 阿帕他胺能够快速深度降低mHSPC患者的PSA, 进一步研究显示, PSA的深度速降与延长患者总体生存和长时间维持患者的生活质量相关[5]。从患者疾病负担的角度出发, 相比mHSPC和nmCRPC, mCRPC患者的疾病控制率更低的同时, 还会伴随更高的医疗资源占用、医疗成本和住院率[6]。对于PSA控制的控制越显著, 医疗资源的消耗更低, 有利于医疗资源高效管理, 对此, 阿帕他胺的临床应用具有一定优势。整体而言, 阿帕他胺在前列腺癌的治疗线数越靠前, PSA下降幅度越高, 控制时间越长。

本研究所示PSA动力学改变与之前国外临床研究报道数据比较, mHSPC阶段和nmCRPC阶段的PSA90数据稍优于国外报道。一项关于阿帕他胺治疗mHSPC的大型双盲、Ⅲ 期临床试验TITAN研究[3]中, 阿帕他胺组和安慰剂组的患者PSA达到无法监测水平比例分别是68.4%和28.7%, 且阿帕他胺组总体PSA90的比例为72%; 另一项关于阿帕他胺治疗nmCRPC的大型双盲、Ⅲ 期临床试验SPARTAN研究[4], 阿帕他胺组中89.7%的患者血清PSA值下降超过基线值至少50%, 而安慰剂组为2.2%, 且阿帕他胺组总体PSA90比例为62%。本研究中采用阿帕他胺治疗的mHSPC和nmCRPC患者的PSA90比例较TITAN和SPARTAN研究更高, 一方面因素是研究纳入样本量相对较少存在采样偏倚, 另一方面也可能与我国前列腺癌人群的分子分型与欧美存在差异有关。之前有报道指出, 我国前列腺癌人群AR信号通路驱动比例较欧美更高[7], 这也提示以阿帕他胺为代表的AR拮抗剂可能在我国前列腺癌人群中效果更好。本研究中mCRPC患者使用阿帕他胺的PSA降幅相对较差。这可能跟纳入患者的临床状态相关。Rathkopf等[8]2017年报道, 若按3月内PSA下降超过基线值50%作为有效标准, mCRPC阶段若为未经阿比特龙治疗患者, 使用阿帕他胺治疗后有效率为88%, 与nmCPRC阶段类似。而阿比特龙后线使用阿帕他胺者有效率仅22%。本研究中纳入的mCRPC患者绝大部分均为阿比特龙后线, 治疗有效率在33%左右, 略高于文献报道水平。这些数据可以为mCRPC阶段在阿比特龙后线使用阿帕他胺的有效率提供一些参考。一般而言, 在一种新型抗雄类药物进展后使用另外一种新型抗雄类药物有效率偏低, 但作为mCRPC后线药物选择较为有限, 加之不少mCRPC后线患者一般状况较差, 不能耐受化疗治疗。所以如果阿比特龙治疗进展的患者既往未使用过阿帕他胺, 则阿帕他胺仍可作为mCRPC后线治疗的一种选择。

同样作为新型抗雄激素类药物, 阿帕他胺和阿比特龙在作用机制上虽不完全相同, 但仍具有某些相似机制。阿帕他胺通过CYP3A4和CYP2C8代谢为其活性代谢物N-去甲基阿帕他胺[9], 而阿比特龙在体内是CYP2C8的弱抑制剂[10], 阿比特龙后线的mCRPC患者使用阿帕他胺后, 其代谢可能受阿比特龙的影响, 从而影响PSA反应率。事实上, 大部分新型抗雄类药物之前均存在交叉耐药现象。如SWITCH研究[11]中显示, 在阿比特龙进展后使用恩扎卢胺, 有效率约在25%左右, 而在恩扎卢胺进展后使用阿比特龙, 有效率仅8%。此外, 直到2010年, 多西他赛是唯一被批准的在mCRPC中显示总体生存获益的药物[12]。现在, 越来越多新的治疗药物（如恩扎鲁胺）已经被证明可以增加mCRPC患者生存效益[13], 并得到了FDA的批准。治疗药物的快速发展, 使得mCRPC患者的治疗方法选择范围不断扩大, 治疗药物组合策略已经变得至关重要。而目前该方向的研究尚为空缺, 有待进一步临床研究。

阿帕他胺的常见不良反应包括皮疹、乏力等[3, 4]。本研究皮疹发生率为3.12%, 乏力的发生率为9.3%, 无> Ⅲ 级不良反应发生。此不良反应发生率较之前的TITAN和SPARTAN研究更低, 可能系样本量较少所导致。目前, 阿帕他胺对我国各个阶段前列腺癌人群展现出了不错的临床疗效, 安全性好, 适合更大规模的前瞻性临床研究进一步探索。

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