血清睾酮水平会影响PCa的自然病程^[6], 睾酮及其衍生物可与前列腺和间质细胞中的雄激素受体结合, 介导不同的细胞内通路。持续的睾酮刺激强烈地影响肿瘤的进展, 促进包膜外扩散和淋巴结侵袭。研究表明激素敏感PCa患者初期给予内分泌治疗, 雄激素去势会大大减少肿瘤微环境中干细胞的数量^[7]。ADT还可抑制癌细胞的增殖, 调节免疫反应, 增加癌细胞的凋亡率, 从而保证治疗前的癌症控制。此外, 一些研究强调ADT可抑制PCa伴神经内分泌成分分化, 促进热休克蛋白表达上调, 降低激素耐药的发生^[8]重要的是, 这些效应最终控制了高危疾病中微转移^[9]。综上所述, 新辅助ADT可减小高危PCa的肿瘤体积和放疗前的治疗区域, 促进手术根治性切除效果, 并且能系统性控制可能存在的微转移部位^[8]。

一些回顾性研究和前瞻性临床试验评估了ADT在高危PCa术前新辅助治疗中的作用。早在30年前, Schulman等^[10]对40例前列腺癌患者进行了回顾性分析, 这些患者在术前接受了新辅助LhRH激动剂和抗雄激素治疗, 结果表明60%的cT2患者病理学上疾病局限, 86%治疗后PSA< 0.25 ng/mL的患者疾病局限。Solomon等^[11]研究了81例术前接受LhRH激动剂亮丙瑞林或戈舍瑞林联合抗雄激素氟他胺治疗的患者和119例单独接受手术患者的切缘阳性率, 发现新辅助内分泌治疗组切缘阳性率较低（11.5% vs.35.3%）。随后一些队列研究和随机对照研究分析了新辅助内分泌治疗的意义, 并基于这些文献进行了系统评价与荟萃分析^[12]。纳入的研究采用LhRH激动剂联合抗雄激素治疗, 或单独抗雄激素治疗。合并6项队列研究和2项随机对照研究结果, 作者发现对于高危PCa患者, 术前辅助内分泌治疗并不能延长总生存期（HR=1.13, 95%CI： 0.74-1.74）。对于无生化复发生存期（术后血清PSA升高且> 0.2 ng/ml）, 术前新辅助治疗也不能转化为获益（HR =1.00, 95% CI： 0.78-1.54）。 但术前新辅助治疗可明显降低术后淋巴结累及率（RR = 0.69, 95% CI： 0.56-0.87）, 并提高病理降期率（RR=2.62, 95% CI：1.22-5.61）和疾病局限率（RR=2.24, 95% CI： 1.54-3.25）。然而, 手术切缘阳性率（RR=0.81, 95% CI： 0.60-1.09）和精囊侵犯率（RR=1.08, 95% CI： 0.79-1.48）并未降低。

同时, 有研究分析了内分泌治疗联合化疗作为新辅助治疗的意义。Mellado等^[13]在一项Ⅱ 期非随机试验中研究了多西他赛和联合雄激素阻断（氟他胺联合戈舍瑞林）治疗对高危PCa患者的作用, 主要观察终点是治疗后至少10%的病理完全缓解率（pCR）。该研究共纳入57例患者：cT1c11例（19.3%）, cT230例（52.6%）, cT316例（28%）, 其中3例（6%）患者术后pCR, 3例患者显微镜下发现前列腺标本中残留肿瘤。中位随访时间35个月, 18例（32%）患者出现生化复发。CALGB 90203临床试验对临床T1~T3aNxM0以及活检Gleason分级4~5的患者进行了研究, 患者随机进行单独手术或术前多西他赛和LHRH激动剂新辅助联合手术, 结果表明术前新辅助可降低病理T分期、精囊侵犯可能性、盆腔淋巴结以及手术切缘阳性率。相比单独手术, 联合治疗并没有增加3年无生化进展生存期, 但是总体生存率改善^[14]。

过去几年里, 新型内分泌治疗药物阿帕他胺、阿比特龙以及恩杂鲁胺等被尝试用于转移性PCa的不同线治疗, 其中一些已经在术前新辅助内分泌治疗中进行了研究。2020年Sterling等^[15]报道了一项评估高危局限性PCa患者术前使用新型内分泌药物对保留神经作用的多中心Ⅱ 期试验, 患者被分为三组, 分别接受根治术前三个月口服阿帕他胺、根治术前口服阿帕他胺联合阿比特龙加泼尼松以及根治术前不给予新辅助内分泌治疗。术后随访2年, 主要观察终点为术后1年国际勃起功能指数≥ 17的患者比例, 次要观察终点包括新辅助内分泌治疗结束时MRI下肿瘤缩减率、术后生化复发率、术后尿失禁率以及生活质量等。结果显示阿帕他胺和三药联合组在新辅助内分泌治疗结束时中位肿瘤缩减率为32.4%和55.7%, 术后1年阿帕他胺组、三药联合组以及直接手术组性功能维持的患者比例分别为14.2%、50%和28.5%, 提示根治术前新辅助新型内分泌治疗在缩瘤同时保留患者术后性功能的概率更大。McKay等^[16]对75例局部晚期PCa患者术前新辅助内分泌治疗的效果也进行了研究, 患者随机接受术前24周恩杂鲁胺和亮丙瑞林治疗 （n=50）, 或恩杂鲁胺、亮丙瑞林联合阿比特龙（加泼尼松, n=25）治疗。主要观察终点是病理完全缓解率。结果表明三药联合组的病理完全缓解率为30%, 恩杂鲁胺联合亮丙瑞林组为16%, 两组差异无统计学意义 （P=0.263）。两组pT3病变率、手术切缘阳性率、淋巴结阳性率相似。2021年, 一项阿帕他胺治疗中/高危局限PCa患者的Ⅱ 期临床研究 （NEAR试验, NCT03124433）在欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology, EAU）年会上被报道, 所有患者根治性切除术之前接受了12周阿帕他胺治疗, 结果表明阿帕他胺治疗后患者PSA水平显著下降, 且手术后进一步下降, 同时阿帕他胺不影响患者生活质量, 手术切缘阳性率为12%, 相比该中心报道的单纯行根治术的手术切缘阳性率显著降低（42.9%）, 中位失血量 （200ml）、中位导管留置时间 （8d）、中位住院时间 （2d） 和并发症等与既往单纯行根治术的数据相当^[17]。

目前, 一些研究新型内分泌治疗作为术前新辅助治疗方案的临床试验正在进行中。PROTEUS试验中高危PCa患者被随机分为两组：一组根治性切除术前ADT联合口服阿帕他胺6周, 术后再使用阿帕他胺治疗6个周期, 一组根治性切除术前ADT联合口服安慰剂6周, 术后再安慰剂治疗6个周期。主要观察终点是病理完全缓解（pCR）和无转移生存期（MFS）。次要观察终点为无生化复发生存期、无临床进展生存期、不良事件发生率和实验室异常率（注册号：NCT03767244）^[18]。还有一项随机临床试验对恩杂鲁胺和恩杂鲁胺联合亮丙瑞林以及度他雄胺对180d病理完全缓解率的影响进行了研究（注册号：NCT01547299）。^[19]一项Ⅱ 期研究正在研究阿比特龙（加泼尼松）联合亮丙瑞林和卡巴他赛新辅助治疗后的病理完全缓解率, 与阿比特龙（加泼尼松）联合亮丙瑞林的治疗对比。主要观察终点是病理完全缓解率, 次要观察终点包括手术结果（切缘阳性率、囊外侵及、精囊或淋巴结侵犯）、残留肿瘤中的药效学标记物（凋亡、雄激素受体表达、定位和信号转导）、生物标记物（前列腺内雄激素水平）和安全性（注册号：NCT02543255）^[20]。

高危PCa患者根治性前列腺切除术前的传统新辅助治疗的现有证据表明, 尽管它可以降低肿瘤分期、减少手术切缘阳性率、降低淋巴结浸润率, 但总生存期和无生化复发生存期并不能获益, 化疗联合新辅助ADT可较好地控制肿瘤。过去几年里, 新型内分泌药物的出现提供了新的重要的治疗策略。现有数据提示了阿帕他胺单药以及联合ADT的新辅助治疗可能可以更好的保留患者术后性功能、下降PSA、以及维持生活质量。目前, 评估阿帕他胺等新型内分泌药物在新辅助治疗中作用的重要临床试验仍在进行, 其结果有望为新辅助内分泌治疗在高危局限性PCa治疗中的真正作用提供明确答案。