患者, 男, 55岁, 因“ 血小板减少1周” 于2020-09-02入院。患者1周前因检查发现血小板减少（PLT 30× 10⁹/L）、Hb 88 g/L就诊于我院血液科。近1周轻度腰痛, 无血尿、发热等不适。既往无慢性病史, 查体四肢体表可见散在瘀斑, 国际前列腺症状评分（international prostate symptom score, IPSS） 27分。入院查：体液免疫蛋白未见明显异常。骨髓涂片：易见成堆异常细胞。碱性磷酸酶1211 U/L。糖化血红蛋白8.7%, 总前列腺特异抗原（total prostate specific antigen, tPSA）2871 μ g/L。PET-CT：⑴骨弥漫性成骨性骨质改变, 氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）代谢增高, 考虑前列腺癌骨转移可能, 血液系统恶性病变（多发性骨髓瘤?）不除外; ⑵前列腺结节状FDG代谢增高, 考虑恶性病变可能（图1）。后转泌尿外科继续治疗, 行3.0 T盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）平扫：前列腺占位、多发骨质异常信号, 考虑前列腺癌（PI-RADS 5分）伴多发骨转移, 与后方直肠壁境界欠清。

图1

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	图1 PET-CT A：前列腺结节状FDG代谢增高, 考虑恶性病变可能; A、B：所见骨弥漫性成骨性骨质改变, FDG代谢增高, 考虑前列腺癌骨转移。

1.1 多参数核磁共振与经直肠超声图像融合靶向引导经会阴前列腺穿刺活检

术前予患者输注血小板600mL, 复查血小板36× 10⁹/L。穿刺采用全麻, 取截石位。多参数磁共振成像（multi-parameter magnetic resonance imaging, mpMRI）精准定位标记前列腺可疑结节（图2）。使用 MRI-TRUS影像融合系统（日本日立公司）进行实时融合引导经会阴前列腺穿刺活检, 将MRI显示结节与TURS实时融合, 经会阴靶向穿刺, 结节区域穿刺2针。活检使用18G自动一次性活检枪。病理提示：前列腺癌, Gleason评分4+5=9分, 癌组织占送检组织80%。

图2

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	图2 多参数核磁共振 6点钟到9点钟方向外周带可见团块状异常信号影A：冠状位, B：矢状位, C：DWI序列、D：ADC序列, 范围约20 mm× 20 mm。

1.2 地加瑞克联合阿帕他胺联合治疗

患者病理确诊前列腺癌, 结合影像学检查, 考虑诊断为转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC）（T4N1M1）, 予以地加瑞克（首剂剂量240 mg皮下注射, 维持剂量80 mg皮下注射 28天一次）联合阿帕他胺（240 mg每日一次 口服）联合治疗。治疗第三天睾酮1.25 nmol/L, 第十天腰痛明显好转, 皮肤瘀斑消失, 测tPSA 70.3 μ g/L, 较基线下降97%, 血小板 52× 10⁹/L, Hb70 g/L, 碱性磷酸酶1211 U/L。治疗1个月后腰痛消失, IPSS评分 20分, tPSA 1.77 μ g/L, 较基线下降99%, 睾酮0.42 nmol/L, 血小板165× 10⁹/L, Hb 91 g/L, 碱性磷酸酶1325 U/L。3个月后tPSA 0.296 μ g/L, 睾酮0.52 nmol/L, 血小板268× 10⁹/L, Hb 136 g/L, 碱性磷酸酶82 U/L。1年后IPSS评分 12分, tPSA 0.103 μ g/L, 睾酮0 nmol/L。盆腔MRI：前列腺体积及其内病灶均明显缩小, 骨质异常信号明显减少（图3）。骨扫描：全身多处弥漫性放射性浓聚, 考虑超级骨显像, 较前减轻。

图3

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	图3 多参数核磁共振 前列腺体积及其内病灶均明显缩小, 骨质异常信号明显减少。A：冠状位, B：矢状位, C：DWI序列, D：ADC序列。

前列腺癌有明显的骨转移倾向, 一旦肿瘤突破骨皮质进入骨髓, 即形成骨髓侵犯, 但其分子机制尚未完全清楚, 较为流行的假说是种子土壤学说, 即前列腺癌的肿瘤细胞有类同造血干细胞的“ 归巢现象” 。CXCR4-SDF-1趋化因子是实体瘤骨髓转移中重要的趋化因子, 骨髓微环境能提供前列腺癌细胞所需的丰富营养物质, 促进前列腺癌细胞的生长和增殖。前列腺癌细胞与人骨髓共培养, 前列腺癌细胞能很快吞噬骨髓中的脂肪滴。前列腺癌细胞强烈的嗜骨髓性, 使前列腺癌骨转移部分患者更加容易发生骨髓转移。前列腺癌细胞最终突破骨皮质, 侵犯骨髓腔, 进而破坏骨髓系统的完整性, 并取代造血骨髓, 最终导致造血功能异常, 随即临床出现贫血和血小板减少或三系减少^{[2, 3]}。发生骨髓侵犯的晚期前列腺癌与治疗诱导骨髓毒性相关, 且预后不良的风险更高, 从而导致了这类患者治疗的局限性。

该患者即前列腺癌侵犯骨髓, 引起严重的骨髓抑制, 血小板减少合并贫血, 全身多发瘀斑, 有严重的出血倾向, 予以常规输注血小板后, 血小板减少无法纠正。患者mpMPI提示前列腺结节（右侧外周带20 mm× 20 mm）, 结合患者有严重出血倾向, 予以行多参数核磁共振与经直肠超声图像融合靶向引导经会阴前列腺穿刺活检, 精准穿刺结节两针, 最大程度避免系统穿刺带来的出血风险, 同时精准获取病理。再次验证了靶向融合穿刺对于前列腺癌病灶有很好的定位能力^{[4, 5, 6]}。

由于该患者有严重的骨髓抑制和血小板减少合并贫血, 化疗本身会损害骨髓造血细胞, 影响骨髓的造血功能, 同时也会引起血液系统相关的不良反应, 因此化疗不适用于这类患者。而内分泌治疗并没有影响骨髓造血功能的相关报道。

笔者选用地加瑞克联合阿帕他胺治疗该患者。地加瑞克属于促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）拮抗类药物, 能够直接阻断GnRH受体, 避免黄体生成素和卵泡刺激素的释放, 从而抑制睾酮的产生, 避免 GnRH激动剂类药物的首剂释放效应^{[7, 8]}。该患者tPSA 2871 μ g/L, 合并严重的骨及骨髓转移, 重度血小板减少, 为避免首剂释放效应引起不良后果, 故选择地加瑞克。同时, 阿帕他胺作为一种新型雄激素受体（androgen receptor, AR）拮抗剂^[9], 相对于比卡鲁胺与恩杂鲁胺, 阿帕他胺的结构表现出一定AR信号拮抗优势。阿帕他胺与AR的亲和力是比卡鲁胺的7~10倍, 而恩杂鲁胺与AR的亲和力是比卡鲁胺的5~8倍, 这提示阿帕他胺在较低浓度下就可表现出良好的AR 拮抗作用; 同时, 即使在高浓度下, 阿帕他胺也并未出现对AR的激动活性, 这就避免了非甾体类AR拮抗剂恩杂鲁胺长期治疗后拮抗剂转变为激动剂的缺点^{[10, 11]}。

ADT联合阿帕他胺治疗该患者治疗过程中, 表现为用药后PSA快速显著下降, 降幅达99%, 且马上抑制了睾酮, 并使之维持在一个低水平, 贫血及血小板减少得到快速改善。

ADT联合阿帕他胺治疗有骨髓侵犯的mHSPC患者, 可快速、深度降低PSA, 贫血及血小板减少快速改善, 整体安全性良好, 在该例前列腺癌伴重度骨髓抑制的患者治疗过程中得到了充分验证。