患者男, 69岁。2018年11月5日因“ 进行性排尿不畅5年余, 加重1周” 入院。直肠指检：前列腺Ⅲ 度增大, 表面欠光滑, 两侧叶质地硬, 无压痛。tPSA：33.49 μ g/L。前列腺磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）平扫：前列腺两侧叶异常信号, 盆腔左侧淋巴结肿大; 全身骨扫描未见骨转移, 胸部计算机断层扫描（computerized tomography, CT）未见肺转移。泌尿系增强CT见前列腺异常强化灶, 考虑前列腺癌并盆腔淋巴结转移（1.5* 2.0 cm）。双侧精囊腺部分与前列腺分界不清, 前列腺与直肠分界不清。行经会阴前列腺饱和穿刺活检术, 20针中10针阳性, Gleason评分5+4=9 分, 诊断为前列腺癌（cT3bN1M0）。

2018年11月30日开始接受雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）（亮丙瑞林3.75 mg皮下注射, 每28天1次）+雄激素受体阻断治疗（比卡鲁胺50 mg口服, 每天1次）, 监测睾酮达去势水平。2019年2月复查tPSA 0.175 μ g/L, 睾酮9.87 nmol/L; 复查前列腺MR可见肿瘤病灶较前明显缩小, 盆腔肿大淋巴结消失, 前列腺与直肠之间可见界限, 2019年2月18日行经腹入路腹腔镜下前列腺癌根治+扩大盆腔淋巴结清扫术, 术后病理示Gleason评分5+4=9分, 双侧精囊腺受侵, 盆腔淋巴结2/12转移。继续应用ADT（亮丙瑞林 3.75 mg, 皮下注射, 每28天1次）+雄激素受体阻断治疗（比卡鲁胺50 mg, 口服, 每天1次）。2020年2月复查tPSA 2.94 μ g/L, 睾酮11.61 nmol/L, 开始接受放疗, 照射剂量66 Gy。放疗后tPSA小于0.1 ng/ml。2020年8月复查tPSA 6.13 μ g/L, 睾酮10.58 nmol/L。2020年10月, 复查tPSA 10.2 μ g/L, 睾酮11.45 nmol/L; 复查前列腺平扫MRI：未见异常信号。全身骨扫描：未见骨转移。胸部CT：未见肺转移。患者开始接受阿帕他胺持续治疗：240 mg口服, 每日1次+亮丙瑞林3.75 mg, 每28天1次。随访1月, tPSA降至1.97 μ g/L, 随访至交稿日期（共18个月）, tPSA仍小于0.1 μ g/L。

前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤, 我国前列腺癌的发病率逐年增高, 虽然略低于欧美国家, 但是以局部进展期或远处转移者居多。目前关于局部进展期前列腺癌（locally advanced prostate cancer）的定义标准不一, 2019年版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》将cT3-4期或cN+期前列腺癌称为局部进展期前列腺癌^[1]。

该类患者临床异质性较高, 需结合患者的具体情况制定个性化治疗方案, 包括前列腺癌根治术、ADT、放疗、新型内分泌治疗等。

在局限性前列腺癌的手术治疗方面, 腹腔镜下前列腺癌根治术是金标准, 对癌症局限于前列腺包膜内的患者可达到根治效果。随着手术技术的提高, 近年来前列腺癌根治术在T3期患者中也得到了广泛应用, 甚至部分T4患者或寡转移患者也可以从手术中获益。术前新辅助内分泌治疗能降低高危或局部进展期前列腺癌的临床分期和病理分级, 缩小前列腺体积, 降低肿瘤负荷, 降低手术难度, 同时降低切缘阳性率, 提高手术切除率, 甚至能完整切除肿瘤。但并不能显著改善患者的疾病无进展生存期和总生存期。本患者在初诊时临床分期为cT3bN1M0, MR提示肿瘤侵犯精囊腺, 前列腺与直肠界限不清, 伴有盆腔淋巴结（区域淋巴结）转移, 但通过完善胸部CT、腹部增强CT、全身骨扫描没有发现远处转移, 故TNM分期为cT3bN1M0。进行新辅助内分泌治疗3月, 复查影像学提示肿瘤明显缩小后再行手术, 降低了手术难度, 患者有明显的临床获益。术后一旦恢复尿控, 理论上应立即进行辅助性放疗, 但该患者由于畏惧并发症拒绝放疗, 继续应用内分泌治疗, 进展至非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC）。

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是前列腺癌发展进程中的一个特殊阶段。大约34%~60%的nmCRPC患者会在1~5年内进展为mCRPC^[2]。患者一旦从nmCRPC阶段进入转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）阶段, 总生存期会非常短。有研究结果显示, mCRPC患者预期生存时间< 19个月^[3]。

诊断nmCRPC须同时满足以下标准：血清睾酮维持在去势水平（即血清睾酮< 50 ng/dl或 1.7 nmol/L）; 连续3次PSA测定（每次间隔一周）较基础值升高50%, 且PSA水平> 2 μ g/L; 骨扫描、CT或MRI等传统影像学检查未发现远处转移灶^[4].

本例患者PSADT为2.72个月, 2019年EAU指南将“ PSADT≤ 10个月的NM-CRPC患者” 定义为高危患者, 确诊为高危NM-CRPC后应尽快治疗, 以延缓进展, 治疗及监测应该更加积极。但局部治疗、单纯ADT和传统全雄激素阻断（CAB）治疗对高危nmCRPC患者疗效不佳。第一代抗雄药物或酮康唑治疗在高危nmCRPC患者中没有生存获益的证据, 在已有疗效确切的药物前提下, 不再推荐使用。除临床试验外, 不建议高危nmCRPC患者接受全身化疗或免疫治疗。

对于局部进展期患者, 辅助放疗联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗具有更好的生存预后, 照射区域推荐为前列腺瘤床和盆腔淋巴结引流区, 照射剂量推荐60~70 Gy。针对CRPC阶段放疗的临床研究国内外较少。有报道称大剂量姑息性放疗容易耐受, 同时又能高效控制临床局限性CRPC^[5]。可能影响放疗效果的不利因素包括：高评分, 高临床分期, 放疗后高的最低PSA数值以及放疗前基线PSA> 5 μ g/L。对于晚期前列腺癌, 挽救性放疗对局部病情控制仍有积极意义^[6]。本患者虽因个人意愿未接受术后辅助性放疗, 但进展至nmCRPC阶段的挽救性放疗依然有较好的获益。

确诊nmCRPC后应尽快治疗, 以延缓疾病进展。基于SPARTAN（阿帕他胺）、PROSPER（恩扎卢胺）和ARAMIS（达洛鲁胺）的三项III期临床研究^{[7, 8, 9]}, 2019版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》建议对于转移风险较高的, 前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）≤ 10个月的高危nmCRPC患者给予ADT联合阿帕他胺、恩扎卢胺或达洛鲁胺^[1]。对3种药物治疗高危nmCRPC患者疗效的荟萃分析结果显示, 阿帕他胺和恩扎卢胺改善患者无转移生存期（MFS, metastasis-free survival）的疗效相似, 显著优于达洛鲁胺; 3种药物的不良事件发生风险相似。在MFS获益方面, 阿帕他胺和恩扎卢胺较达洛鲁胺更有效, 阿帕他胺可能最优; 在PSA无进展生存（progression free survival, PFS）获益方面, 3种药物均优于安慰剂, 阿帕他胺也可能最优; 在不良事件方面, 患者对阿帕他胺和达洛鲁胺的耐受性相似^[10]。该患者在接受阿帕他胺口服治疗后1个月, PSA即从10.2 μ g/L下降至1.97 μ g/L, 降幅达50%以上, 与SPARTAN的研究结果一致^[11]; 随访至今18个月, PSA维持在0.1 μ g/L, 肿瘤无进展, 可见阿帕他胺可使nmCRPC患者的PSA快速、深度、持久应答。SPARTAN研究事后分析显示, 阿帕他胺治疗6个月, PSA深度下降（PSA≤ 0.2 μ g/L）与延迟至PSA进展时间、延长MFS和OS密切相关^[7]。2022 ASCO GU报道了SPARTAN研究中, 阿帕他胺治疗3个月或6个月, PSA≤ 0.2 μ g/L还与改善患者体能状况、降低疲乏和疼痛进展风险、维持患者生活质量相关^[12]。总之, 阿帕他胺治疗nmCRPC患者, PSA快速、深度、持久应答, 也会持续观察长期转移和生存的情况。由于新型抗雄激素药物的应用能够显著推迟高危nmCRPC患者首次转移的出现时间, 所以应该加强对接受ADT患者的监测, 以期发现更多有治疗需求的患者, 延缓mCRPC的出现。

目前对于高危以及局部晚期前列腺癌的治疗包括单纯内分泌治疗、新辅助治疗后行前列腺癌根治手术、新辅助治疗后联合化疗, 临床异质性高, 仍处于探索阶段。应坚持MDT多学科诊治, 以患者为中心, 整合多个学科的优势, 制定个体化治疗方案, 全程管理, 从而最大化患者的长期获益。