患者1和2治疗过程中tPSA和睾酮结果分别见图3、4。从图上我们可以发现, 患者1和2患者治疗1个月后血tPSA分别降至4.14 μ g/L和9.45 μ g/L, 患者1经过4个月治疗后tPSA降至0.17 μ g/L, 患者2经过3个月治疗后tPSA降至0.11 μ g/L, 随后两名患者tPSA长期维持于0.1 μ g/L以下。睾酮治疗1个月后下降至11.43 ng/mL和5.48 ng/mL。患者1的睾酮在第2个月降到最低的8.99 ng/mL, 随后睾酮的水平波动在9~14 ng/mL之间。患者2的睾酮最低点在治疗后的第4个月, 降至4.9 ng/mL, 随后睾酮的水平波动在9~18 ng/mL之间。服药治疗期间患者肝肾生化功能指标无明显变化。服药治疗后的第3个月, 两位患者身体状况和体能得到改善。排尿困难症状得到改善, 排尿时尿线明显变粗。服药治疗过程中, 患者1和2均未出现严重不良反应。

图3

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图3 患者1治疗期间前列腺特异性抗原和睾酮生化指标变化情况

图4

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图4 患者2治疗期间前列腺特异性抗原和睾酮生化指标变化情况

雄激素和雄激素受体（androgen receptor, AR）在前列腺癌疾病中起着重要作用, 是前列腺癌治疗的重要靶点。雄激素剥夺治疗是mPCa内分泌治疗的基础。根据对雄激素的敏感程度, mPCa分成mHSPC与mCRPC。mHSPC患者经过大约18~24个月后, 内分泌治疗效果会明显下降, 进展为mCRPC^{[6, 7]}。各种治疗方案的mCRPC总生存获益平均不超过5个月, 患者将面临疾病进展, 生活质量下降和生存时间缩短等问题^{[8, 9]}。

阿帕他胺是非甾体类抗雄激素受体拮抗剂, 可通过阻断雄激素与AR的结合, 阻断雄激素-AR复合物进入细胞核以及阻断AR复合物与DNA的结合三种作用机制抑制雄激素信号通路^[10]。相较于比卡鲁胺, 阿帕他胺具有更高的AR结合力和更强的抗肿瘤活性, 在较低浓度下就可表现出良好的AR拮抗作用。尤其是在mHSPC患者中, 阿帕他胺在低瘤负荷和高瘤负荷mHSPC均有不错的治疗效果^{[11, 12]}。从PSA的反应及进展结果来看, 阿帕他胺能分别使83.5%低瘤负荷患者和58.2%的高瘤负荷患者PSA快速下降至0.2 μ g/L以下。阿帕他胺能延长PSA进展时间, 分别降低85%低瘤负荷患者和68%高瘤负荷患者的进展风险。从影像学结果来看, 阿帕他胺能分别降低64%低瘤负荷患者和48%高瘤负荷患者的影像学进展风险。从总生存获益来看, 阿帕他胺降低了66%低瘤负荷患者和39%高瘤负荷的患者的死亡风险。此外, 阿帕他胺能延长到达CRPC时间, 分别降低77%低瘤负荷患者和60%高瘤负荷患者的进展风险。尽管阿帕他胺跟恩杂鲁胺一样, 可以透过血脑屏障, 但其穿透能力明显比恩杂鲁胺低, 很少引起神经系统风险。在阿帕他胺治疗过程中, 患者表现出良好的耐受性, 极少出现3~4级不良反应, 常见的不良反应为皮疹, 且多为1~2级^{[13, 14, 15]}。鉴于阿帕他胺在mHSPC患者治疗上的优异表现, 已取代传统AR抑制剂比卡鲁胺, 推荐成mHSPC患者的一线治疗方案^[16]。

本中心的两例患者, 完善检查后诊断为mHSPC。mHSPC的临床治疗目标为推迟疾病进展, 延缓进展成为mCRPC的速度, 延长患者的生存时间^[17]。研究证实单使用ADT治疗或比卡鲁胺联合ADT治疗, mHSPC患者生存获益微弱^[16]。两位高龄患者存在高血压病及冠状动脉粥样硬化硬化症, 而使用阿比特龙会增加心脏、血管疾病进展的风险^{[4, 18]}。阿帕他胺在mHSPC亚洲人群亚组治疗效果好, 安全性高^{[19, 20]}。综合考虑后, 我们采用阿帕他胺+ADT治疗方案。两例患者经过阿帕他胺治疗1个月后, PSA水平显著降低, 分别下降了94.58%和98.6%。而治疗5个月后, PSA均降至0.2 μ g/L以下。在随后的PSA监测中, 两位患者PSA下降至0.1 μ g/L以下, 并长期维持0.1 μ g/L以下水平。睾酮水平在阿帕他胺治疗1个月后下降至0.39 nmol/L和0.19 nmol/L, 达到去势水平, 虽然随后睾酮水平发生了波动, 但一直保持在去势水平以下。在治疗随访过程中, 患者无不良事件发生, 生活质量和排尿情况得到改善。有研究指出PSA下降深度越深、PSA值越低, 特别是PSA低于0.2 μ g/L, 患者总生存期和无进展生存期越长, 生存预后更佳^{[21, 22]}。本文中的两例患者具有深度的、快速的PSA下降, 表明两位患者获得了令人满意的治疗效果, 可能将获得更长久的生存获益, 与TITAN研究相一致^[12]。

综上所述, 阿帕他胺能快速、显著地降低PSA, 有效抑制mHSPC的进展, 提高患者生活质量, 且治疗过程耐受性良好。但本研究病例数较少, 随访时间较短, 需要日后增加研究规模和时间, 更深入分析阿帕他胺治疗中国人群mHSPC患者的疗效。