病例1, 男性, 73岁, 因“ 排尿不畅半年, 检查发现前列腺特异抗原（prostate specific antigen, PSA）升高两周” 于2021年5月12日入院。自述既往有轻微“ 脑梗死” 病史, 口服“ 脑心通胶囊” 治疗。直肠指检：前列腺Ⅱ 度增生, 质硬, 可触及多个结节, 无压痛。总前列腺特异抗原（total prostate specific antigen, tPSA）112.9 μ g/L, 游离前列腺特异抗原（free prostate specific antigen, fPSA） 8.15 μ g/L, 未检查睾酮水平。前列腺MRI示：前列腺多发异常信号, 前列腺影像报告和数据系统（prostate imaging reporting and data system, PI-RADS）5分, 考虑恶性, 精囊腺受累。PET-CT提示：全身多处骨骼成骨性骨质破坏, ¹⁸F-脱氧葡萄糖（¹⁸Fluoro-deoxyglucose, FDG）代谢增高, 考虑前列腺癌伴多发骨转移（图2A）。

B超引导下经直肠前列腺12针系统性穿刺提示：前列腺腺癌, Gleason评分4+5=9分。临床诊断为mHSPC, 临床分期T_3bN₀M_1b。确诊后行ADT+阿帕他胺新辅助内分泌治疗。醋酸亮丙瑞林微球3.75mg, 皮下注射, 1次/28d; 阿帕他胺240mg, 口服, 1次/d, 治疗后2个月PSA下降超过99%, 3个月复查降至0.01 μ g/L（图3A）, 治疗期间睾酮持续低于0.35 nmol/L。治疗半年后复查前列腺病灶较前缩小（图1）, 治疗期间无明显不良反应。

图1

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	图1 病例1MRI检查 A：治疗前; B：治疗6月

病例2, 男性, 70岁, 因“ 检查发现PSA升高5天” 于2021年3月17日入院。既往有“ 高血压” 史, 口服“ 苯磺酸氨氯地平片” 治疗。直肠指检：前列腺Ⅲ 度增生, 质硬, 可触及质硬结节, 无压痛。TPSA：3141 μ g/L, FPSA：50 μ g/L, 睾酮水平未测。前列腺MRI示：前列腺结节灶, PI-RADS 5分, 双侧髋关节骨质异常, 考虑转移可能。

行B超引导下经直肠前列腺12针系统性穿刺：前列腺腺癌, Gleason评分4+3=7分。PET-CT示：前列腺癌伴多发骨转移, 腹壁转移（图2B）。临床诊断为mHSPC, 临床分期：T₃N_xM₁。确诊后行ADT+阿帕他胺新辅助内分泌治疗。戈舍瑞林10.8mg, 皮下注射, 1次/3月; 阿帕他胺240mg, 口服, 1次/d。治疗3月后PSA下降明显, 睾酮维持在0.60~0.71nmol/L, 处于持续较低水平（图3B）。患者2个月疗程后开始出现左下肢小腿内侧皮疹, 瘙痒不明显, 外用卤米松软膏, 口服氯雷他定后好转, 治疗期间未停用阿帕他胺。

图2

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	图2 2例患者PET-CT结果 A：病例1; B：病例2

图3

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	图3 2例患者tPSA水平变化 A：病例1; B：病例2

mHSPC具有预后差和死亡率高的特点, 主要治疗目标是延缓其进展为mCRPC的时间^[3]。传统内分泌治疗mHSPC患者多数不到1年就会进展到mCRPC, 而ADT联合治疗在多项临床试验中取得了良好的治疗效果, 2020版EAU指南强烈推荐ADT联合阿帕他胺、阿比特龙或多西他赛作为治疗mHSPC的一线治疗方案^[4]。阿帕他胺是一种合成的联芳基硫代乙内酰脲化合物, 是新一代强效雄激素受体（androgen receptor, AR）拮抗剂, 相较于早期的比卡鲁胺, 其对AR的亲和力提高了7~10倍^[5]。此外, 对AR过表达和携带比卡鲁胺耐药突变基因的细胞, 阿帕他胺也发挥拮抗作用。一项动物试验表明, 相比比卡鲁胺, 阿帕他胺可更有效地缩小前列腺肿瘤体积, 抑制肿瘤生长, 促进肿瘤细胞凋亡^[6]。

本文2例患者治疗3个月内后复查PSA均降至< 4 μ g/L, 其中病例1下降至0.01 μ g/L。回顾性研究已经表明PSA应答是影响预后的重要因素, 接受治疗的mHSPC患者, PSA下降幅度越大, PSA-PFS获益越明显; 患者2年和5年生存率越高; 内分泌治疗初始3个月内PSA下降得越低, 生存获益越显著^{[7, 8]}。一项回顾性的Meta分析, 纳入了MEDLINE、Science Direct 和 Cochrane Library 符合标准的17项研究, 在排除7项无法分析终点的研究后, 量化了10项研究, 旨在分析接受内分泌治疗的mPC患者PSA与生存的相关, 结果显示PSA最低值越低, PFS越长, 进展为mCRPC的风险越低, 生存获益越大^[9]。

尽管指南和各项研究均推荐ADT联合治疗mHSPC, 但在选择时仍需考虑各类药物的副作用。多西他赛作为细胞毒性药物, 最常见的副作用是血液系统和神经系统毒性^[10]; 恩杂鲁胺与癫痫发作相关^[11]; 使用阿比特龙治疗的患者出现肝脏和心血管疾病较单用ADT更常见^[12]; 阿帕他胺最常见的不良反应是皮疹^[13]。本文1例患者在治疗后出现轻微皮疹, 累及体表面积小于10%, 经外用类固醇膏和口服抗组胺药治疗后好转, 可继续服用阿帕他胺。如果出现中度或重度皮疹, 需调整药物剂量甚至停止服用。其他的相关研究表明阿帕他胺引发的皮疹的总体发生率约27%, 大多数属1/2级皮疹, 81%的患者60d内可缓解^[6]。综上, 阿帕他胺联合ADT治疗mHSPC具有良好的疗效, 可作为mHSPC的首选治疗方案。