患者男, 发病年龄69 岁, 于2012年3月体检发现PSA17 μ g/L; 肛门指诊前列腺右侧叶触及硬结; 经直肠超声示前列腺体积3.6 cm× 4.9 cm× 3.9 cm, 右侧外周带低回声结节; 磁共振提示：前列腺外周带7~8点有1.5 cm× 2.1 cm结节, 考虑前列腺癌伴盆腔右侧淋巴结转移; 肺部及骨ECT未见转移癌。在当地医院穿刺诊断为右侧2/6针为前列腺癌（Gleason评分 3+3=6 分）, 左侧为前列腺组织。临床分期cT2aN1M0, 危险分组：高危组。于2012年4月30日开始行术前辅助内分泌治疗（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg/m, 比卡鲁胺片50 mg/d）, 3个月后PSA为0.01 μ g/L。于2012年7月30日行前列腺癌根治术, 术后病理提示前列腺腺癌, 部分细胞伴退变, 符合内分泌治疗后改变, 累及前列腺右侧及右底部, 神经侵犯（+）, 脉管未见明显癌栓; 双侧输精管、双侧精囊腺未见癌累及侵犯, 标本切缘及前列腺周围脂肪组织均未见癌累及; 淋巴结1/10见癌转移, 其中左盆腔（0/4）, 右盆腔（1/6）。术后病理分期T2bN1M0。术后即刻接受辅助内分泌治疗（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg/m, 比卡鲁胺片50 mg/d）, PSA降至最低0.01 μ g/L。内分泌治疗PSA无进展期87个月, 2019年9月5日PSA升高至1.63 μ g/L, 进入mCRPC阶段, 详见图1。2019年11月14日PSA升高至5.12 μ g/LL。开始阿比特龙1000 mg联合泼尼松5 mg每日2次治疗, 4个月PSA 降至0.3 μ g/L, 随后短暂升高至1.8 μ g/L又下降至0.4 μ g/L, 详见图2, 2021年6月18日缓慢升高至4.97 μ g/L, 泼尼松改用地塞米松0.75mg每日一次后降低至3.08 μ g/L后, PSA维持在3.18 μ g/L~4.88 μ g/L, 4个月后上升至5.63 μ g/L, 详见图3。治疗期间未行放射性治疗, 患者临床无症状生存, 尿控完全, 卡氏功能状态评分100分（无症状体征）, 体力状况评级0级（正常活动）, 睾酮维持在去势水平（图4）, 肛门指诊未及肿物, 复查胸腹部CT后腹膜多发小淋巴结、无内脏转移, 腰椎、胸椎、骨盆不均密度影。治疗期间无明显不良反应, 耐受性好。直到2022年3月8日PSA升至13.71 μ g/L。

图1

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	图1 传统内分泌治疗PSA应答期

图2

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	图2 阿比特龙治疗PSA闪烁期（PSA5.12nmol/l开始使用阿比特龙）

图3

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	图3 泼尼松改用地塞米松PSA应答期（PSA4.97nmol/l开始更换）

图4

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	图4 内分泌治疗期间睾酮一直维持去势水平

雄激素剥夺治疗（ADT）是转移性前列腺癌的标准疗方法, 可有效减轻肿瘤负荷, ADT治疗18~24个月的后, 几乎100%患者进展为mCRPC^[9]。未发生转移的前列腺癌患者5年生存率可达100%, 而mCRPC患者的5年生存率仅30%^[10]。近年随着二代抗雄激素药物阿比特龙、阿帕他胺、恩杂鲁胺等的接连上市, 临床上有了更有效的联合最大雄激素阻断方案, 进而也为术前内分泌治疗打开了新篇章。根治术前内分泌治疗的使用率也在近年逐渐上升^[8]。据文献报道, 当患者诊断为mCRPC且未化疗, 接受醋酸阿比特龙加ADT组相比对照组（单用ADT）, 影像学无进展生存期（radiologic progression free survival, rPFS）为16.5个月vs. 8.2个月, 总生存期（overall survival, OS）为34.7个月vs. 30.3个月^[9], , 进一步的分层研究显示, mCRPC患者未经化疗接受醋酸阿比特龙治疗的早期轻症组总生存期更达53.6个月^[10]。说明醋酸阿比特龙用于mCRPC具有良好的OS和PFS获益^[11]。

除了内分泌治疗, 淋巴结转移前列腺癌选择前列腺根治术加盆腔淋巴结清扫术、ADT联合放疗都可作初始治疗。部分转移性前列腺癌接受以根治为基础的综合治疗能获得生存获益。临床上, 根治性前列腺切除术虽然可以治愈高危前列腺癌患者, 但相当一部分患者仍会PSA复发, 并增加致死风险。Gleason评分为8~10分的前列腺癌患者接受根治术后的特异性死亡率可增加约30%^[12]。前列腺癌根治术前内分泌治疗的使用率也在近年逐渐上升^[13], 新辅助内分泌治疗能降低术后切缘阳性率、术后病理分期及淋巴结的浸润率, 并缩小前列腺体积。新辅助内分泌治疗一般在3~6个月甚至更长时间。本例前列腺癌, 原发肿瘤属于cT2a、Gealson 3+3=6分, 高危因素仅有盆腔淋巴结浸润, 术前内分泌治疗旨在降低淋巴结浸润率, 3个月疗程。本例患者采取以根治手术为基础、内分泌治疗为主导的治疗方案。经根治术及ADT治疗87个月进展为mCRPC, 使用醋酸阿比特龙PSA继续应答保持低水平25月, 该结果令人满意。

在阿比特龙治疗初期, 患者出现PSA一过性升高后下降, 为PSA闪烁现象, 表现为启动治疗后较短时间内PSA增高, 随后降低到基线值（治疗前的记录值）以下。醋酸阿比特龙治疗期间PSA闪烁的发生率为6.0%~10.8%。PSA闪烁的持续时间：初始治疗开始至PSA峰值的中位时间间隔为0.95个月; 随后至PSA最低点的中位时间间隔为2.8~7.6个月。有无PSA闪烁现象的mCRPC患者的PFS无显著差异[12.4月vs. 13.8月, P=0.90]^[14]。本例出现PSA闪烁现象时, 继续使用醋酸阿比特龙治疗使其出现mCRPC后生化无进展时间进一步延长。

患者使用阿比特龙近20个月后, PSA再次上升。换用激素后PSA应答4个月, 且未观察到新的不良反应。使用阿比特龙治疗的mCRPC患者, 在发生无症状生化进展时, 可从泼尼松和地塞米松换药中获益, 地塞米松作为一种长效糖皮质激素, 0.5~1mg qd单药治疗mCRPC, 具有比其他糖皮质激素更高的PSA应答率, 约50%~60%^[15]。相比COU-AA-302研究^[16]中, 既往未经化疗的mCRPC患者接受阿比特龙和泼尼松治疗, PSA中位进展时间为11.1个月, 本例报道患者接受阿比特龙激素转换治疗PSA到进展时间延长至25个月。国内的两项回顾性研究也证明, 部分mCRPC患者可以从醋酸阿比特龙联合泼尼松转换到联合地塞米松方案中获益, 患者可获得PSA的下降和更长的无生化复发PFS和OS^{[17, 18]}。

总的来说, 本例治疗结果较为满意, 可能与以下因素有关：GS、PSA、肿瘤局部均未达高危因素, 淋巴结转移为唯一高危因素, 术前内分泌治疗降低盆腔淋巴结浸润率; 前列腺癌根治术加盆腔淋巴结清扫有效降低了肿瘤负荷; 术后即刻持续内分泌治疗延缓肿瘤复发进展, 生化无进展期达7年, 相较未行根治术单纯内分泌治疗进展至mCRPC的中位时间明显延长, 患者mCRPC期经阿比特龙治疗及激素互换使PSA应答时间进一步延长约25个月, 总体临床无症状生存期达10年。我们认为高危转移性前列腺癌患者中不同高危因素或多个高危因素可能对根治术为基础的内分泌治疗反应有差异。该病例未行放疗, 因为我们认为淋巴结转移病例放疗难以达到根治效果, 且产生盆腔黏连导致淋巴结清扫难度增加, 存在并发症风险增高可能; 术后辅助放疗或内分泌治疗联合放疗可作为首选, 根据患者意愿选择单纯内分泌治疗。

当出现阿比特龙耐药, 需进一步影像学等评估, 进入化疗或更换其他药物有待评估结果及患者意愿, 临床无症状生存期有待进一步追踪。