患者, 男, 47岁。主因“ 血尿3个月余, 查体发现左肾占位1周, 血尿加重2 d” 于2020年7月29日入院。患者诉左侧腰部酸胀痛, 查体未触及腰部包块及腰部叩击痛。既往史、社会史和家族史无特殊。经超声和MRI诊断为“ 左肾恶性肿瘤伴左肾静脉瘤栓, 左肾门淋巴结和双侧肾上腺结节” 。PET-CT提示胰腺、双侧肾上腺、右侧锁骨区、右侧腋窝、右侧肩峰、肠系膜、腹膜后、左肾门及腹盆腔多发高代谢灶, 考虑多发转移（图1A）。

图1

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	图1 术前及术后PET-CT 分别于术前（A）、术后3个月（B）、术后6个月（C）行PET-CT检查。圆圈显示高代谢灶, 标志着转移性病变

结合患者的临床症状及影像学特点, 术前诊断为左肾肿瘤, 恶性可能性大, 多发转移可能。患者手术意愿强烈, 排除手术禁忌证后, 于2020年8月4日在全麻下行后腹腔镜左肾根治性切除术。手术顺利。术后病理检查显示（左）肾透明细胞癌, 肿瘤大小7.0 cm× 5.5 cm× 4.0 cm, pT₄N₁, ISUP/WHO核型Ⅳ 级, 伴横纹肌样及肉瘤样分化, 可见神经侵犯; 癌组织侵犯肾被膜外脂肪组织及肾窦脂肪, 并累及肾上腺, 肾静脉内见瘤栓, 左侧肾门淋巴结见转移癌。免疫组化结果：PD-L1+、CK10+、EMA+、CK+、CK5-、CK20-、p63-、Ki-67+、PAX-8+（图2）。患者自行外送标本进行二代基因测序（NGS）, 未发现ccRCC和肉瘤样肾癌的特征性突变（SETD2, JARID1C, PBRM1, VHL, CDKN2A 和NF2）。经过术后1个月的恢复期, 患者来院复查并接受VEGFR抑制剂阿昔替尼和PD-1抑制剂替雷利珠单抗的联合治疗。阿昔替尼初始剂量为2.5 mg, 每日2次, 1个月后剂量增加至每日5.0 mg+2.5 mg。替雷利珠单抗初始剂量为200 mg, 每3周1次, 静脉滴注1 h。治疗期间患者出现手足综合征、甲状腺功能减退、声音嘶哑、食欲不振等不良反应, 但程度可耐受。

术后每3个月进行一次PET-CT检查以评估转移情况。与术前相比, 第一次检查显示, 辅助治疗3个月后, 患者全身各灶均呈代谢减低。第二次检查显示病情稳定（图1B、C）。

图2

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	图2 患者原发灶的组织学分析 HE：苏木精-伊红染色（× 100）; PD-L1（× 100）, 阳性细胞约占50%

在各种类型的肾癌中, 约5%的患者伴随有肉瘤样特征。但在进展期肾癌的群体中, 肉瘤样特征的发生率高达15%~20%。当肾癌中出现肉瘤样特征时, 肿瘤体积往往较大（平均直径9~10 cm）, 且50%的患者发现时已发生远处转移。单纯手术治疗sRCC效果不佳, 即使切除了局部病变, 仍有将近75%会复发, 且sRCC对传统放、化疗等系统性治疗敏感性亦差^[5]。由于发病率较低、传统治疗效果差、病死率高等因素导致临床数据不足, 针对sRCC的研究还很局限。据我们检索得知, 本例报道是关于术后辅助应用替雷利珠单抗联合阿昔替尼治疗转移性sRCC的首次报道。目前, 类似的联合治疗试验（JAVELIN Renal 101和KEYNOTE 426）在转移性RCC的一线治疗中取得了很好的疗效^{[6, 7]}, 但在辅助治疗方面仍缺乏高质量的随机对照试验。在一项开放、非对照、Ⅰ /Ⅱ 期临床研究（CTR20160872）中, 中国晚期实体瘤患者接受单药替斯利珠单抗治疗后, 取得的客观缓解率（objective response rate, ORR）为18%^[8]。

近年来, 为了制定个体化的治疗方案, 基因检测结果常常被视作重要的疗效预测指标^[9]。最近, PD-L1已经成为预测RCC患者ICI治疗价值最有希望的生物标志物^[10]。然而, 针对PD-L1的疗效预测价值, 既往的研究得出了争议性的结论。在JAVELIN Renal 101和KEYNOTE 426中, 亚组分析显示PD-L1表达与否在无进展生存期（progression-free survival, PFS）上无显著性差异^{[7, 11]}。相反, CheckMate 214（纳武利尤单抗+伊匹单抗 vs. 舒尼替尼）^[12]和IMmotion 150（阿特珠单抗+贝伐珠单抗 vs. 舒尼替尼）^[13]试验的结果支持PD-L1的阳性预测价值。而根据CTR20160872, 所有实现客观缓解的患者均为PD-L1阴性^[8]。此外, sRCC与ccRCC的突变基因存在差异。已有大量文献指出, 在ccRCC中, 常见的高频突变基因是SETD2, JARID1C, PBRM1和VHL^[14]; 而在sRCC中, Malouf等通过对26例sRCC进行测序发现在SRCC中最常见的4个突变基因为TP53（42.3%）, VHL（34.6%）, CDKN2A（26.9%）和NF2（19.2%）^[15]。有鉴于此, 尽管缺乏其他与疗效相关的阳性预测因子, 我们仍然对该名PD-L1阳性患者进行了抗PD-1免疫治疗, 并取得了良好的疗效。以上发现可以得出两个推论：现阶段, 基因检测结果作为预测因子的指导价值有限, 尚需进一步研究; 非典型突变也可以预示良好的疗效。

综上所述, 肉瘤样肾细胞癌预后差, 传统治疗效果局限, 免疫检查点抑制剂可能存在治疗潜力。基因检测结果指导价值的发挥有赖于进一步临床研究, 以及临床医师解读报告和制定个体化治疗方案的经验。