引用本文
张勇杰, 李新涛, 赵旭鹏, 董金凯, 李学超, 付成伟, 麦海星, 陈立军. 新辅助化疗对肌层浸润性膀胱癌的肿瘤学效果及机器人手术的影响[J]. 微创泌尿外科杂志, 2021,10(6): 411-417.
ZHANG Yongjie, LI Xintao, ZHAO Xupeng, Dong Jinka, LI Xuechao, FU Chengwe, MAI Haixing, CHEN Lijun. Neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer in oncologic and robotic-assisted operative outcomes. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2021,10(6): 411-417.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2021.06.012
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新辅助化疗对肌层浸润性膀胱癌的肿瘤学效果及机器人手术的影响
张勇杰1, 李新涛2, 赵旭鹏3, 董金凯4, 李学超4, 付成伟4, 麦海星3, 陈立军4
1中国人民解放军医学院 100853 北京
2空军特色医学中心泌尿外科
3中国人民解放军总医院泌尿外科医学部第三医学中心
4中国人民解放军总医院泌尿外科医学部第五医学中心
通信作者：陈立军,chenlj829@163.com
收稿日期: 2021-10-08
摘要

目的：研究新辅助化疗(NAC)对肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的肿瘤学效果及机器人手术的影响。方法：收集2010–2019年在中国人民解放军总医院泌尿外科医学部确诊的年龄在18~80岁临床分期为T2-4aN0-1M0期的MIBC患者进行研究,手术方式均为机器人辅助根治性膀胱切除术(RARC)+盆腔淋巴结清扫术(PLND),尿道改道方式为回肠膀胱术(Bricker术式),按术前是否使用4个疗程吉西他滨+顺铂(GC)的新辅助化疗方案将患者分为NAC组与对照组。采用倾向性评分匹配(PSM)、Chi-square检验、Kruskal-Wallis检验、多元回归分析等对两组患者的临床资料进行分析。结果：入组患者均符合纳排标准,NAC组与对照组按PSM的1∶2匹配,共有30例患者完整使用4个疗程GC方案联合RARC+PLND,60例患者未行GC方案直接接受RARC+PLND治疗。多元回归分析提示,新辅助GC方案是行RARC+PLND的MIBC患者预后的独立保护因素( HR=0.35,95% CI=0.1~1.0, P=0.042)。结论：新辅助GC方案不增加行RARC+PLND的MIBC患者的围手术期相关风险,对于接受RARC+PLND治疗的MIBC患者是一种更优的治疗决策,值得推广。

关键词: 肌层浸润性; 膀胱癌; 新辅助化疗; 围手术期; 预后
Neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer in oncologic and robotic-assisted operative outcomes
ZHANG Yongjie1, LI Xintao2, ZHAO Xupeng3, Dong Jinka4, LI Xuechao4, FU Chengwe4, MAI Haixing3, CHEN Lijun4
1Medical School of Chinese PLA, Beijing 100853, China
2Department of Urology, Air Force Specific Medical Center
3Department of Urology,the Third Medical Centre, Chinese PLA General Hospital
4Department of Urology, the Fifth Medical Centre, Chinese PLA General Hospital
Corresponding author： CHEN Lijun, chenlj829@163.com
Abstract

Objective： To investigate the oncologic and robotic-assisted operative effect of neoadjuvant chemotherapy （NAC） on muscle-invasive bladder cancer （MIBC）.Methods： In the Senior Urology Department of PLA General Hospital, we assembled the records of patients with MIBC over 18 and under 80 years of age diagnosed between 2010 and 2019. The patients with MIBC of clinical stage T2-4aN0-1M0 were enrolled in this study, and accepted the treatments of robotic-assisted radical cystectomy （RARC） + pelvic lymph node dissection （PLND）. The ileal conduit （Bricker） was used for urinary diversion.The patients were divided into NAC group and control group according to whether the patients received 4 cycles of gemcitabine and cisplatin （GC） before operation. Propensity-score matching （PSM）, Chi-square test, Kruskal-Wallis test and multivariate regression analysis were used to analyze the clinical data.Results： A total of 30 patients with NAC + RARC + PLND were enrolled and 60 patients receiving RARC + PLND without NAC served as control group according to PSM 1∶2. The multiple regression analysis revealed neoadjuvant GC was an independent prognostic factor for undergoing RARC + PLND （ HR = 0.35, 95% CI = 0.1-1.0, P = 0.042） in MIBC patients.Conclusion： The NAC can't increase rate of postoperative complication in the MIBC patients who were treated with RARC + PLND, and the neoadjuvant GC was a better treatment in locally advanced MIBC patients compared with operation alone. The application of neoadjuvant chemotherapy is worth recommending.

Keyword: Muscle-invasive; Bladder cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Perioperation; Prognosis

肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer, MIBC）是指临床分期在T2期以上的膀胱癌, 恶性程度高, 预后差, 易发生隐匿性转移、淋巴结转移及远处转移[1]。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）作为一种术前的辅助治疗手段, 可以降低肿瘤隐匿性转移的风险, 明显延长患者的生存期[2]。但目前还没有在中国人群中, 吉西他滨+顺铂（gemcitabine and cisplatin, GC）的新辅助化疗方案对机器人辅助根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫术的围手术期影响及肿瘤学疗效的相关报道。因此, 我们筛选了中国人民解放军总医院泌尿外科医学部的膀胱癌数据库, 纳入了90例患者进行研究, 以更好地阐明新辅助GC方案对接受机器人辅助根治性膀胱切除术（robotic-assisted radical cystectomy, RARC）+盆腔淋巴结清扫术（pelvic lymph node dissection, PLND）的MIBC患者围手术期的影响、病理缓解率及总体生存预后情况。

1 资料与方法
1.1 临床资料

选取2010– 2019年在中国人民解放军总医院泌尿外科医学部第一医学中心和第五医学中心接受膀胱癌手术的MIBC患者纳入研究。纳入标准：①患者年龄18~80岁; ②临床分期为T2~4aN0~1M0期; ③主要治疗方法为RARC+PLND, 尿道重建方式为回肠膀胱术（Bricker术式）; ④患者的肝、肾功能正常, 心室射血分数> 50%。排除标准：①年龄≤ 18岁或≥ 80岁; ②确诊为膀胱良性肿瘤, T1期的非肌层浸润性膀胱癌, 或临床分期为T4bN2~3M1a~b期的患者; ③术式为开放性膀胱根治性切除术（open radical cystectomy, ORC）或腹腔镜下膀胱根治性切除术（laparoscopic radical cystectomy, LRC）+PLND, 尿道重建方式为回肠原位膀胱术式或Mainz术式; ④患者肝功能不全、肾功能不全、心室的射血分数< 50%及缺少随访资料。

由于接受GC方案新辅助化疗联合RARC+ PLND的患者较少, 直接行RARC+PLND的患者较多, 为了让患者的基线更一致, 结果更具有可比性, 减少选择性偏倚, 我们采用倾向性评分匹配（propensity-score matching, PSM）, 用年龄, 性别, 体质量指数（body mass index, BMI）, 美国麻醉医师协会分级（American Society of Anesthesiologists, ASA）[3], 既往腹部手术史进行匹配, NAC组配比对照组比值为1∶ 2, 倾向性评分的相差范围为0.05。采用上述纳排标准和PSM筛选出了30例完整完成4个周期GC方案化疗后行RARC+PLND的患者作为NAC组, 另选60例直接行RARC+PLND的患者作为对照组。

1.2 GC的具体用药方案

第1天吉西他滨1 000 mg/m2静脉输注, 第2天顺铂70 mg/m2静脉输注, 第8天吉西他滨1 000 mg/m2静脉输注, 每21 d为一疗程, 如患者耐受差, 可采用分剂量给药方案。共完成4个周期, 末次化疗后2~3后周行RARC+PLND。肿瘤按照2017年国际癌症联盟批准的膀胱癌TNM分期和组织学分级进行分类[4]。所有患者通过术前行经尿道膀胱镜膀胱电切术（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）及肿瘤活检术确定肿瘤浸润到肌层（T2期以上）, 并接受盆腔CT扫描+增强或盆腔MRI扫描+增强和胸部X线检查确定淋巴结及远处转移情况。影像学资料均由2名从事泌尿外科专业的放射科医师进行审核。术中及术后的并发症根据Clavien-Dindo评分系统评估[5]。术后由泌尿外科病理学家确认病理降期情况。将病理完全缓解（complete pathological response, pCR）定义为pT0N0M0, 病理部分缓解（partial pathological response, pPR）定义为pT1N0M0。未达到以上结果均定义为病理无反应[6]。所有患者术后随访2~9年, 平均随访时间为49个月。最初2年中每3个月复诊一次, 询问病史, 接受胸部X线检查、CT或MRI检查、血常规和血生化检查; 之后的3年中每6个月进行一次随访, 5年后每年进行一次随访。在随访结束时, 患者的生存结局指标被确定为OS二分类变量（是/否发生）。

1.3 统计学方法

分类变量用频次和比例表示, 组间比较采用Chi-square检验; 连续性变量用均数及标准差表示, 组间比较采用Kruskal-Wallis检验; 若计数变量有理论数< 10, 组间比较采用Fisher精确概率检验。

用多元回归分析评估新辅助GC方案对行RARC+PLND的MIBC患者OS的影响, 对混杂因素即年龄、性别、高血压病史、糖尿病史、心脏病史、ASA评分、东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状况评分和组织学分级进行调整。生存率采用Kaplan-Meier法计算并进行Log-rank检验。研究的主要结局指标是对比NAC组和对照组患者的肿瘤学特征, 次要结局指标是NAC组和对照组的围手术期情况。所有统计学检验均为双侧性, P< 0.05为差异有统计学意义。所有统计分析采用Empower （The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria; http：//www.r-project.org; version R3.4.3）进行统计计算。

2 结果
2.1 患者基线资料

经过PSM匹配后, NAC组与对照组两组患者的基线资料可比。NAC组患者较对照组更年轻, 女性患者更多, 既往腹部手术史者更多, ASA评分2级者更多, 两组BMI相近, 差异无统计学意义（P> 0.05）。而合并症方面, NAC组合并高血压, 糖尿病, 或心脏病的患者比例更高, ECOG 1级患者更多, 均差异无统计学意义（P> 0.05）（表1）。

表1 患者基线资料
2.2 NAC组与对照组的围手术期情况

在围手术期情况方面, NAC组与对照组平均手术时长, 术后平均携带胃管时间及术后平均拔除回肠引流管时间差异无统计学意义, NAC组平均术中失血量更多, 术后平均开始下床活动时间更早, 术后平均拔除盆腔引流管时间更早, 术后平均开始进食时间更晚。术后并发症方面, NAC组总发生率更高, 再次插入胃管者比例更少, Clavien-Dindo分级1级比例更高, 手术切缘阳性率更高, 但两组肠道并发症发病率相同。两组间术前白蛋白、术后白蛋白值差异无统计学意义, 但NAC组术前白蛋白、术后白蛋白差值更低。与对照组相比, NAC组住院时间更短, 但差异均无统计学意义（P> 0.05）（表2）。

表2 NAC组与对照组的围手术期情况
2.3 NAC组与对照组的肿瘤学特征

在术后病理的肿瘤学特征方面, 4例患者达到pCR, 10例患者（33.3%）达到pPR, 16例患者病理无反应。NAC组肿瘤T分期更早（P< 0.001）, 淋巴结转移更多, 但差异不显著（P=0.086）, 两组肿瘤的组织学分级差异无统计学意义。在总的3年OS上, NAC组有明显优势（表3）。

表3 NAC组与对照组的肿瘤学特征
2.4 NAC组与对照组生存期的比较

对NAC与MIBC的预后关系进行多元回归分析, 设定对照组HR（95%CI）为1.0, NAC组为0.39（0~0.9）, P=0.049; 在调整了年龄、性别、BMI、高血压史、糖尿病史、心脏病史、ASA评分和肿瘤组织学分级等混杂因素后, NAC组HR（95%CI）为0.35（0.1~1.0）, P=0.049, 说明新辅助GC方案是行RARC+PLND术式的MIBC 患者预后的独立保护因素。NAC组中位生存时间为55.8个月, 对照组中位生存时间为43.5个月, 两组差异有统计学意义（P=0.043）（表4, 图1）。

表4 NAC组与对照组生存期的多元回归分析

图1 生存函数与生存曲线

3 讨论

MIBC标准手术治疗方式是根治性膀胱切除术（radical cystectomy, RC）+盆腔淋巴结清扫术[7]。但约50%的MIBC患者在接受RC+ PLND后的2年内肿瘤复发, 多器官转移导致死亡。而MIBC是一种对化疗药物敏感的肿瘤, NAC后再行RC+PLND对MIBC患者更有效。NAC可以通过消除隐匿性转移灶, 减少远处转移的风险, 降低术后复发的风险, 并且使部分手术绝对禁忌证的患者通过肿瘤降期获得手术机会, 延长患者的总体生存期[8, 9]。NCCN指南和EAU指南也推荐对于MIBC患者先行新辅助化疗后再行RC+PLND治疗[10, 11]。

目前, NAC在国内临床的应用较少, 可能的原因是：NAC药物昂贵; 毒副作用大; 对部分肿瘤不敏感; 化疗方案、疗程、手术方式及尿流改道方式也各不相同, 难以准确评估新辅助GC的疗效[10]。有文献报道, 以顺铂为基础的NAC在RC中可获得30%~40%的pCR, 延长了MIBC患者的总体生存期（overall survival, OS）。与单纯手术相比, NAC的5年OS获益为5%~8%[12]。在我们的研究中, 严格纳入了30例完成4个疗程新辅助GC方案的患者, 术式为RARC+PLND, 尿道重建方式为Bricker术式, 在匹配了人口基线后, 新辅助GC方案有10例患者（33.3%）pCR和4例患者（13.3%）pPR, 生存分析的结果表明, NAC组较对照组中位生存期更为获益（P=0.043）。并且新辅助GC方案是行RARC+PLND术式的MIBC患者预后的独立保护因素, OS比对照组更好, 差异有统计学意义（P=0.042）。既往国内发表的一些研究并没有对预后做多元回归分析[13, 14], 仅比较了OS与中位生存期等预后指标, 但肿瘤本身可能就是由于各种物理因素、化学因素、社会环境、心理因素引起的, 这些混杂因素都会影响MIBC患者的整体预后和复发情况。所以我们进一步研究了新辅助GC+RARC+PLND术式对MIBC患者的治疗情况的影响, 通过调整年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、心脏病、ASA评分及肿瘤组织学分级等相关混杂因素, 进行多元回归分析, 认为新辅助GC方案对MIBC患者有独立保护作用。

接受NAC治疗后RC的术式选择对患者围术期情况也有重要影响。随着科学技术的进步, 微创手术不断的发展, LRC和RARC已经逐渐取代了ORC。而对比LRC, RARC在手术操作的精确性、灵活性、镜下放大、高清的视觉系统、消除手臂震颤和清扫淋巴结等方面都更具优势[15, 16]。本研究中NAC组及对照组均采用最先进的RARC+PLND, 收集分析围手术期情况。研究结果显示, 新辅助GC方案对于接受RARC + PLND患者的术后平均开始下床活动时间, 术后平均携带胃管时间, 术后平均拔除盆腔引流管时间, 术后平均拔除回肠引流管时间, 再次插入胃管者比例, 平均住院时间都更具优势, 但差异无统计学意义。我们分析可能有以下几种原因：①新辅助GC方案对14例（46.6%）的MIBC产生了肿瘤分级的降期反应（pCR+pPR）, 肿瘤病灶消失或缩小, 但超过半数的患者对新辅助GC方案并不敏感, 导致术中两组围术期指标差异不显著。②GC药物均属于化疗药物, 毒副作用较大, 在消灭膀胱肿瘤病灶时, 也会刺激肿瘤病灶释放炎性因子, 这些炎性因子增加了肿瘤与周围组织、淋巴、血管、脂肪的粘连, 增加了手术的难度, 延长手术时间, 术中出血量也增多。③RARC+PLND属于难度较大的手术, 一般都由年资较高的、有经验的医师主刀完成, 可以完全克服新辅助GC方案在术中对于肿瘤病灶影响。以上原因均可能导致NAC组与对照组的围手术期指标差异无统计学意义。因此我们认为新辅助GC方案不会增加行RARC+PLND的MIBC患者的围手术期相关风险。

本研究的局限性在于：①目前的研究受到回顾性队列研究的限制, 可能导致选择偏倚。尽管我们进行了PSM, 但NAC组的新辅助GC方案后行RARC+PLND的患者不多。我们收集了围手术期的指标但尚不全面, 没有关于患者的长期并发症的随访情况。②大部分晚期的MIBC只进行姑息性的放化疗, 所以我们未进行NAC对晚期MIBC疗效的研究。③我们调整了患者和肿瘤分级的多变量模型, 但我们不能排除残余混杂因素影响的可能性。

综上所述, 本研究比较了新辅助GC方案对行RARC+PLND的MIBC患者的肿瘤学效果及围手术期的影响。新辅助GC方案不会增加行RARC+PLND的MIBC患者的围手术期相关风险, 同时能够改善MIBC患者OS, 对于MIBC患者, 新辅助化疗是值得推荐的治疗方式。

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