患者, 男, 77岁。因“ 无痛性肉眼血尿2周” 于2018年11月21日入住昆明医科大学第二附属医院泌尿外科。患者自述入院2周前开始出现间歇性、无痛性全程肉眼血尿, 鲜红色, 尿中含少量血凝块及腐肉样组织, 伴排尿费力, 有尿频、尿急及腰骶部疼痛。2018年11月23日行盆腔MRI示：膀胱充盈可, 壁不厚, 膀胱前下壁及后壁内见不规则肿块影, 并向前突出壁外, 增强后呈环形强化。左侧腹股沟区及盆腔内见多发类圆形稍长T₂等T₁信号影, 弥散受限, 增强后呈环形强化。以上影像学改变提示膀胱占位性病变, 考虑膀胱Ca（T₄N₂M_x）, 合并出血。前列腺体积不大, 外围叶右侧可见一小片状稍短T₂信号未见异常, 弥散不受限, 增强后呈中度强化, 考虑前列腺外围叶结节, PI-RADS评分2分（图1A, B）。2018年11月27日患者在全身麻醉下行膀胱镜检, 术中见膀胱前下壁及后壁有菜花样肿物, 有蒂, 最大直径约3.5 cm, 周围无卫星灶, 其余各壁无肿瘤生长, 双侧输尿管口无异常, 未见喷血, 膀胱颈口未见肿瘤, 取组织活检病理示膀胱恶性肿瘤, 考虑尿路上皮癌少见亚型（富于破骨细胞的未分化癌）。后完善术前相关准备, 于2018年12月7日于全麻下行开放根治性膀胱切除加双侧输尿管皮肤造瘘术。

图1

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	图1 膀胱肿瘤MRI影像 上图：MRI矢状面见膀胱前下壁及后壁不规则肿块影, 向前突向壁外; 下图：MRI横断面见膀胱肿物环形强化

全切膀胱大小为7.5 cm× 7.5 cm× 3.5 cm, 剖开标本, 见膀胱黏膜面存在一枚大小为3.0 cm× 3.0 cm菜花样凸起, 膀胱浆膜面可见一枚大小为5.0 cm× 3.0 cm× 2.0 cm凸起, 切面灰白, 质中（图2A, B）。病理诊断：（膀胱）恶性肿瘤, 考虑肉瘤样癌（富于破骨细胞样巨细胞的未分化癌）伴脉管内癌栓和全层浸润, 并累及周围脂肪组织（图3A, B）。pT分期：T₃。免疫组化结果：CK7（– ）, P63（– ）, Ki67（70%）, SMA（– ）, CD34（血管+）, UROP-Ⅲ （– ）, GATA3（灶+）, P53（局部+）, CK20（灶+）, CD31（-）, D2-40（– ）, Vim（+）, CK广（– ）, EMA（– ）, LAC（– ）, CK7（-）, P40（– ）。前列腺增生伴高级别PIN, 局灶微小区域癌变为前列腺腺癌（Gleason评分3+3=6分, 分级分组1级, 肿瘤含量约3%）（图3C）, 免疫组化结果：PSA（+）, CK-H（+）, CK5/6（+）, P504S（+）。其余双侧精囊腺、双侧输精管断端未见累及。

图2

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	图2 膀胱大体标本 上图：全切膀胱大体标本, 肿瘤位于膀胱前下壁, 大小约3.0 cm× 3.0cm; 下图：甲醛固定后的膀胱大体标本

图3

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	图3 术后病理 A：膀胱尿路上皮癌, OGC弥散性分布; B：脉管内可见癌栓形成并全层浸润, 累及周围脂肪组织; C：前列腺增生伴高级别PIN, 微小区域前列腺腺癌

该例患者高龄, 术前考虑已有转移, 诊断为晚期膀胱癌, 为缓解血尿及排尿困难症状, 拟行姑息性膀胱切除。术后患者出现泌尿道感染, 降钙素原> 100 μ g/L, 营养状况差, 血红蛋白低至69 g/L, 白蛋白持续降低, 最低至25.5 g/L, 患者家属拒绝继续输注悬浮红细胞、人血白蛋白治疗, 待伤口拆线后要求自动出院, 随访1个月, 患者因术后感染合并低蛋白血症去世。

约95%的膀胱肿瘤都属于尿路上皮癌, 其余的5%为鳞癌、腺癌和未分化癌。发生于骨骼以外OGC的未分化癌则是一种罕见类型, 已有在胰腺、胆囊、甲状腺、乳腺等多种内脏器官中的相关报道^{[2, 3, 4]}, 可查询到涉及膀胱的文献仅10余篇。此次报道的富于OGC的未分化膀胱癌在细胞形态上非常类似于骨或软组织的破骨细胞巨细胞瘤。该肿瘤是由单核细胞和破骨细胞样巨细胞构成, 单核细胞表现出轻度至中度的不典型性, 但无严重的异型性。巨细胞在单核细胞之间均匀分布, 且巨细胞与单核细胞的比例在肿瘤内和肿瘤间各不相同。Baydar等^[5]对6例富于OGC未分化尿路上皮肿瘤进行了一系列研究, 认为应该将OGC肿瘤视为尿路上皮癌的一种变体, 因为两者之间存在一些共同的组织病理学特征, 如邻近的尿路上皮中存在高级别尿路上皮癌成分, 大多数病例可见角蛋白阳性, 存在常见于尿路上皮癌的p53基因突变等。此外, Krüger等^[6]也报道了破骨细胞样巨细胞癌与传统膀胱尿路上皮癌之间的关系, 强调尿路上皮膀胱癌可能偶尔诱发异常的基质反应模式, 例如骨、软骨或破骨细胞样巨细胞模式。

伴OGC未分化膀胱癌好发于老年男性^[7], 临床表现与膀胱尿路上皮癌相似, 并无显著特异性, 患者往往因间歇性无痛性全程肉眼血尿就诊。OGC未分化膀胱癌的膀胱镜下形态与其他膀胱尿路上皮癌并无区别, 只能通过病理诊断加以区分。本例报道的患者因间歇性无痛性全程肉眼血尿入院, 影像学检查提示膀胱恶性肿瘤, 膀胱镜检可见菜花样肿物, 临床症状、影像学表现和膀胱镜检与尿路上皮癌难以区分, 结果与文献报道相同^[8]。对于OGC未分化膀胱癌的治疗, 手术依然是最主要的方法, 手术方式包括TURBT或根治性膀胱切除及盆腔淋巴结清扫。由于泌尿系统OGC罕见, 目前缺乏大规模人群进行研究, 尚未建立规范有效的辅助化疗方案^[9]。本例患者术后白蛋白持续降低, 感染进行性加重, 于出院后1个月后死亡, 未能进行相应的辅助放化疗, 故治疗效果及病情变化不能继续跟踪随访。国外有研究报道, 用异环磷酰胺和表柔比星化疗, 然后再行单次放疗可能会对患者有益, 但仍需更多的研究加以证实^[10]。放疗对OGC肿瘤可能有效, 因为骨巨细胞瘤对放疗敏感, 但具体的放疗效果还需进一步明确^[11]。伴OGC的未分化膀胱癌的预后存在争议, 先前有研究报道其中位数生存时间少于2年^[5], 但也有学者认为伴OGC的膀胱癌仅是一种特殊的病理类型, 与患者预后无关^[12]。

本文报道的罕见病理类型的膀胱癌患者, 术后1个月因感染合并低蛋白血症去世, 后续未能给予化疗等处理, 导致报道存在一些不足之处：①该例报道仅能在同类型膀胱癌前期治疗方面给予一定参考, 对于后续一系列治疗及患者预后等方面则无法提供相关信息; ②因患者家庭原因未能行基因检测, 所以无法得知OGC未分化膀胱癌的具体基因信息及突变靶点, 无法对靶向药物的选择提供指导, 也未能与其他病理类型的膀胱癌测序结果进行对比, 总结出不同类型膀胱癌在分子水平是否存在差异; ③本院近年来仅收到本例患者, 无法总结不同OGC未分化膀胱癌患者之间的异同点, 也无法比较不同治疗方式对患者预后的影响。

综上, OGC未分化膀胱癌是膀胱癌的一种罕见类型, 其临床表现与膀胱镜下特征和膀胱尿路上皮癌难以鉴别, 主要通过病理诊断加以区分, 治疗上仍以手术治疗为主, 目前使用的辅助放化疗效果仍有待进一步明确, 后续规范的辅助治疗方法尚需归纳大样本量研究后确立。