引用本文
郭雪涛, 邵鸿江, 张强, 王昕, 张飞, 霍日查, 张晓春, 毛全宗. 上尿路尿路上皮癌患者术后尿路外复发影响因素及危险度分层分析[J]. 微创泌尿外科杂志, 2021,10(3): 174-179.
GUO Xuetao, SHAO Hongjiang, ZHANG Qiang, WANG Xin, ZHANG Fei, HUO Richa, ZHANG Xiaochun, MAO Quanzong. Influencing factors of postoperative extra-urinary tract recurrence and risk stratification analysis in patients with UTUC. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2021,10(3): 174-179.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2021.03.006
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上尿路尿路上皮癌患者术后尿路外复发影响因素及危险度分层分析
郭雪涛1, 邵鸿江1, 张强1, 王昕1, 张飞1, 霍日查1, 张晓春2, 毛全宗3
1包头市中心医院泌尿外科 014040 内蒙古包头
2北京大学第一医院泌尿外科
3中国医学科学院北京协和医院泌尿外科
通信作者：郭雪涛,guoxt681205@163.com
收稿日期: 2020-01-02
摘要

目的：探讨上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者术后尿路外复发影响因素及危险分层价值。方法：回顾性分析2010年1月–2014年12月收治135例行根治手术治疗UTUC患者临床资料,采用单因素和多因素法分析术后尿路外复发影响因素,同时根据危险度分层比较随访无局部复发生存率和无远处转移生存率。结果：①无蒂状肿瘤、多病灶、输尿管癌、淋巴脉管侵犯、病理分期≥T3期、eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2）及Fib≥3.2 g/L患者无局部复发生存率均显著低于其他患者（ P<0.05）;肿瘤分级G3级、无蒂状肿瘤、淋巴脉管侵犯、中重度肾盂积水及中性粒-淋巴细胞比值>2.0患者无远处转移生存率均显著低于其他患者（ P<0.05）;②多因素分析结果提示,输尿管癌、淋巴脉管侵犯、病理分期≥T3期及Fib≥3.2 g/L均是患者无局部复发生存率独立危险因素（ P<0.05）;无蒂状肿瘤、淋巴脉管侵犯及中性粒-淋巴细胞比值>2.0均是患者无远处转移生存率独立危险因素（ P<0.05）;③低危组随访1、3、5年无局部复发生存率显著高于中危组和高危组（ P<0.05）;低危组随访1、3、5年无远处转移生存率显著高于中危组和高危组（ P<0.05）。结论：输尿管癌、淋巴脉管侵犯、病理分期≥T3期及Fib≥3.2 g/L与UTUC患者术后局部复发密切相关;而无蒂状肿瘤、淋巴脉管侵犯及中性粒-淋巴细胞比值>2.0则可增加术后远处转移风险;根据相关独立危险因素进行危险度分层能够有效预测患者临床预后。

关键词: 上尿路尿路上皮癌; 手术; 尿路外复发; 影响因素; 危险度
Influencing factors of postoperative extra-urinary tract recurrence and risk stratification analysis in patients with UTUC
GUO Xuetao1, SHAO Hongjiang1, ZHANG Qiang1, WANG Xin1, ZHANG Fei1, HUO Richa1, ZHANG Xiaochun2, MAO Quanzong3
1Department of Urology, Baotou Central Hospital, Baotou 014040, China
2Department of Urology, First Hospital of Peking University
3Department of Urology, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
Corresponding author： GUO Xuetao, guoxt681205@163.com
Abstract

Objective： To investigate the influencing factors of postoperative extra-urinary tract recurrence and risk stratification in patients with upper tract urothelial carcinoma （UTUC）.Methods： Clinical data of 135 patients with UTUC were retrospectively chosen in the period from January 2010 to December 2014. Univariate and multifactorial methods were used to analyze the influencing factors of postoperative extra-urinary tract recurrence, and the local recurrence-free survival （IRFS） rate and distant metastasis-free survival （dMFS） rate were compared according to risk stratification.Results： ① The IRFS rate in patients with non-pedicle tumor, multiple lesions, ureteral cancer, lymphatic vascular invasion, pathological stage ≥ T3, eGFR < 60 mL•min-1•1.73 m-2） and Fib ≥ 3.2 g/L was significantly lower than other patients （ P < 0.05）. The dMFS in patients with tumor grade for G3, non-pedicle tumor, lymphatic vascular invasion, moderate and severe hydronephrosis, and neutro-lymphocyte ratio > 2.0 was significantly lower than other patients （ P < 0.05）. ② The multivariate analysis indicated that ureteral cancer, lymphatic vascular invasion, pathological stage ≥ T3 and Fib ≥ 3.2 g/L were all independent risk factors for IRFS rate （ P < 0.05）. The non-pedicle tumor, lymphatic vascular invasion and neutro-lymphocyte ratio > 2.0 were all independent risk factors for dMFS rate （ P < 0.05）. ③ The 1-, 3- and 5-year IRFS rate during the follow-up period in the low-risk group was significantly higher than that in medium-risk group and high-risk group （ P < 0.05）. The 1-, 3- and 5-year dMFS rate during the follow-up period in low-risk group was significantly higher than that in medium-risk group and high-risk group （ P < 0.05）.Conclusion： Ureteral cancer, lymphatic vascular invasion, pathological stage ≥ T3 and Fib ≥ 3.2 g/L were closely related to postoperative local recurrence of patients with UTUC and the non-pedicle tumor, lymphatic vascular invasion and neutro-lymphocyte ratio > 2.0 increased the risk of postoperative distant metastasis. Risk stratification based on relevant independent risk factors can effectively predict the clinical prognosis of patients.

Keyword: upper urinary tract urothelial carcinoma; surgery; extra-urinary recurrence; influencing factors; risk degree

发生于肾盂、肾盏及输尿管尿路上皮恶性肿瘤统称为上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC）, 该类患者占尿路上皮癌总数5%~10%[1]。目前临床治疗UTUC首选肾及输尿管根治性切除+膀胱袖状切除术, 但相关报道显示> 20%患者术后可出现尿路外复发, 严重影响预后[2]。尽管近年辅助放化疗可一定程度降低局部复发或远处转移风险, 但总体获益仍难令人满意[3], 如何准确筛选出术后尿路外复发高危人群已成为临床的关注热点和难点。以往有学者通过建立危险分层模型以评估术后UTUC患者临床获益, 但终点事件多为总生存时间、疾病特异性或无复发生存时间[4]。我们回顾性分析了包头市中心医院2010年1月– 2014年12月行根治手术治疗的135例UTUC患者资料, 将尿路外复发分为局部复发和远处转移两方面, 旨在探讨UTUC患者术后尿路外复发影响因素及危险度分层价值, 为术后个体化随访及治疗方案制定提供更多参考, 现报告如下。

1 资料与方法
1.1 纳入及排除标准

纳入标准：①术后病理组织学检查确诊UTUC[5]; ②均顺利完成患侧肾及输尿管根治切除+膀胱袖状切除术; ③临床资料完整。排除标准：①接受新辅助放化疗; ②符合手术禁忌证; ③无法耐受手术; ④失访或拒绝随访。方案符合《赫尔辛基宣言》要求, 且患者及家属均签署知情同意书。

1.2 评价指标

①病理T分期依据AJCC（2010版）TNM分期标准; ②肿瘤分级依据WHO（2016版）标准; ③远处转移指远处部位出现尿路上皮癌; ④局部复发指肿瘤原发区域及周围淋巴结再次出现肿瘤[5]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。计量资料符合正态分布者用x± s描述, 资料用例数（百分率）表示, 单因素和Cox回归分析尿路外复发影响因素。生存分析采用Kaplan-Meier曲线, 组间比较Log-Rank检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 患者基本情况

共135例UTUC患者纳入研究, 其中男79例, 女56例, 中位年龄68岁。135例中肾盂癌79例, 输尿管癌56例; 肿瘤位于左侧72例, 右侧63例; 肿瘤最大径≤ 3 cm者53例, > 3 cm者82例; 中性粒细胞计数< 3 800/μ L者76例, > 3 800/uL者59例; 中性粒-淋巴细胞比值< 2.0者80例, ≥ 2.0者55例; eGFR水平< 60 mL· min-1· 1.73 m-2者31例, ≥ 60 mL· min-1· 1.73 m-2者104例; LDH水平< 166 U/L者84例, ≥ 166 U/L者51例; Fib水平< 3.2 g/L者70例, ≥ 3.2 g/L者65例; 病灶为多发者14例, 单发者121例; 肿瘤形态学为乳头状92例, 无蒂状43例; 病理T分期≥ 3期72例, < 3期63例; 肿瘤分级G3级93例, G2级37例, G1级5例, 其中合并脉管淋巴侵犯18例, 合并中重度肾积水93例。

2.2 尿路外复发危险因素的单因素分析

单因素分析结果提示, 输尿管癌、Fib≥ 3.2 g/L、病灶多发、合并淋巴脉管侵犯是患者远处复发的危险因素（P< 0.05）, 见表1。

表1 尿路外复发危险因素的单因素分析
2.3 尿路外复发危险因素的Cox回归分析

Cox回归分析提示输尿管癌、淋巴脉管侵犯、病理分期≥ T3期及Fib≥ 3.2 g/L是患者局部复发生独立危险因素; 无蒂状肿瘤、淋巴脉管侵犯及中性粒-淋巴细胞比值> 2.0均是患者无远处转移生存率独立危险因素; 见表2。

表2 尿路外复发危险因素Cox回归分析
2.4 Kaplan-Meier生存分析

135例患者中发生局部复发15例, 发生率为11.11%, 间隔时间5~70个月, 中位间隔时间为20个月; 其中淋巴结复发7例, 手术区域复发6例, 局部复发伴其他部位转移2例; 随访1、3、5年无局部复发生存率分别为93.04%、88.45%、85.94%。

135例患者中发生远处转移18例, 间隔时间4~53个月, 中位间隔时间为18.0个月; 其中肺转移6例, 骨转移4例, 肝转移4例, 多器官转移2例, 脑转移2例; 随访1、3、5年无远处转移生存率分别为93.86%, 87.10%, 83.97%。

患者生存曲线图见图1。

图1 局部复发和远处转移组生存曲线图

根据多因素分析结果确定独立危险因素数量进行危险度分层：①局部复发中≤ 1个、2个及3~4个独立危险因素分别定义为低危组（65例）, 中危组（57例）, 高危组（13例）; ②远处转移中0个、1~2个及3个独立危险因素分别定义为低危组（85例）, 中危组（38例）, 高危组（12例）。

局部复发低危组随访1、3、5年无局部复发生存率分别为99.24%、96.71%、96.48%; 中危组随访1、3、5年无局部复发生存率分别为95.07%、91.89%、88.41%; 高危组随访1、3、5年无局部复发生存率分别为78.26%、59.02%、58.40%; 低危组随访1、3、5年无局部复发生存率显著高于中危组和高危组（P< 0.05）。远处转移低危组随访1、3、5年无远处转移生存率分别为98.55、97.21%、96.00%; 中危组随访1、3、5年无远处转移生存率分别为87.00%、74.21%、71.54%; 高危组随访1、3、5年无远处转移生存率分别为64.27%、43.09%、29.31%; 低危组随访1、3、5年无远处转移生存率显著高于中危组和高危组（P< 0.05）。

3 讨论

多项研究结果表明UTUC患者临床预后受多种因素影响[6, 7]; 本次研究将UTUC术后尿路外复发分为局部复发和远处转移两部分分析, 多因素分析结果提示, 输尿管癌、淋巴脉管侵犯、病理分期≥ T3期及Fib≥ 3.2 g/L均是患者无局部复发生存率独立危险因素（P< 0.05）; 无蒂状肿瘤、淋巴脉管侵犯及中性粒-淋巴细胞比值> 2.0均是患者无远处转移生存率独立危险因素（P< 0.05）。

国外学者一项针对UTUC术后无复发/转移生存率危险因素研究中, 对于复发和转移定义与本次研究存在差异, 其中局部复发指术区、膀胱或对侧上尿路肿瘤再发, 远处转移指淋巴结、远处器官尿路上皮肿瘤出现, 结果显示肿瘤位置、病理分期与患者局部复发独立相关, 而肿瘤位置、病理分期及脉管淋巴转移均是患者远处转移独立影响因素[8]。尽管对于尿路外复发定义不同, 但本次研究结果与上述研究仍较为接近, 其中输尿管癌和多灶病变者预后往往更差。但需要注意在本研究中肿瘤位置与无局部复发生存率独立相关, 而多灶病变并未独立影响无局部复发生存率和无远处转移生存率。另有学者报道显示, 输尿管中下段恶性肿瘤出现盆腔复发风险更高[9]; 本次研究纳入患者术后出现局部复发15例中输尿管癌占比达73.33%（11/15）, 明显高于肾盂癌。我们认为输尿管外存在广泛血管和淋巴管丛束, 使得输尿管癌扩散机制较为特别, 而这一结果亦为临床实践中是否应在UTUC术中行淋巴结清扫术提供一定参考。

脉管淋巴侵犯是目前公认恶性肿瘤患者临床预后重要影响因素[10], 本次研究证实, 脉管淋巴转移与UTUC术后患者无局部复发生存率和无远处转移生存率均密切相关, 出现脉管淋巴转移患者生存率均较低。已有研究显示, 脉管淋巴侵犯是肿瘤淋巴结侵犯的前提条件, 可进一步导致肿瘤细胞入血并形成微转移灶[11]; 故脉管淋巴侵犯出现后患者局部复发及远处转移风险均显著升高。尽管淋巴结侵犯与否与UTUC患者临床预后密切相关, 但对于淋巴结清扫范围及数量尚未形成统一标准, 导致临床预后评估价值受限。本研究证实脉管淋巴侵犯在UTUC术后患者临床预后评价中的重要性, 提示在一定条件下, 脉管淋巴侵犯能够替代淋巴结受侵犯情况进行疗效预测。

中性粒-淋巴细胞比值和Fib均是临床常见实验室血清学检查指标, 以往研究结果提示Fib升高尿路上皮癌患者临床预后更差[12]; 本研究多因素分析结果亦证实, Fib> 3.2 g/L是UTUC患者术后无局部复发生存率独立危险因素（P< 0.05）。另有学者认为, 机体全身性炎症反应可促进恶性肿瘤增殖、存活、迁移及血管生成[13]; 本研究多因素结果提示中性粒-淋巴细胞比值> 2.0是患者无远处转移生存率独立危险因素（P< 0.05）。我们观察到本次研究纳入患者Fib和中性粒-淋巴细胞比值临界水平均较欧美报道更低, 这可能与种族差异有关。

恶性肿瘤局部复发和远处转移机制存在明显不同, 其中局部复发发生与肿瘤细胞淋巴结侵袭、局部组织直接侵犯或手术未达根治切除有关; 而远处转移出现则主要因肿瘤细胞血液播散导致[14]。我们基于以上数据并结合本次研究结果推测UTUC患者术后局部复发和远处转移存在不同危险因素; 在此基础上分别进行危险度分层, 比较不同危险度组生存预后, 结果提示高危组预后最差, 针对此类患者进行术后个性化随访及干预可能获益更佳。术后局部复发高危患者应加强对肿瘤原发区域及周围淋巴结检测; 而术后远处转移高危患者则需要注意监测肺、肝及骨有无病变出现; 同时针对性随访可在避免过度术后检查同时还有助于早期诊断早期治疗, 从而实现更佳生存获益。有学者报道证实, 辅助放疗或放化疗可有效控制恶性肿瘤术后局部进展[15], 对于存在局部复发高危因素患者推荐术后接受辅助放化疗; 另有学者推荐对合并血管侵犯、未根治切除、存在鳞状上皮化生病理学T3期或淋巴结阳性尿路上皮癌患者术后应接受辅助放化疗, 其中放疗应覆盖肿瘤原发区域和周围淋巴结区域[16]。

综上所述, 输尿管癌、淋巴脉管侵犯、病理分期≥ T3期及Fib≥ 3.2 g/L与UTUC患者术后局部复密切相关; 而无蒂状肿瘤、淋巴脉管侵犯及中性粒-淋巴细胞比值> 2.0则可增加术后远处转移风险。根据相关独立危险因素进行危险度分层能够有效预测患者临床预后。

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