患者女, 24岁, 孕28周, 因“ 持续性高血压及双眼视力模糊, 同时伴有出汗、头痛、心悸等症状1月余” 于2019年12月2日收住山西白求恩医院。既往体健, 孕前无上述病史。入院检查：血压200/120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）, 脉搏110次/min; 查体：子宫大小与妊娠28周一致, 胎心率155次/min, 无子宫收缩, 无水肿。妇产科医生诊断为重度妊娠期高血压疾病。行腹部彩超发现双侧肾上腺有类圆形混合回声包块（右8.0 cm× 6.5 cm× 6.5 cm; 左3.3 cm× 2.5 cm× 1.8 cm）, 边界尚清, 有完整包膜, 考虑为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤。遂转至泌尿外科。完善各项血液、尿液生化检查：24 h尿液儿茶酚胺检测中, 尿香草扁桃酸（VMA）36 mg/24 h（3.17~15.10 mg/24 h）, 去甲肾上腺素300.6 µ g/24 h（16.7~40.6 µ g/24 h）, 肾上腺素6.4 µ g/24 h（1.7~6.4 µ g/24 h）, 多巴胺340.5 µ g/24 h（120.9~330.6 µ g/24 h）。尿蛋白阴性, 空腹血糖（FPG）4.6 mmol/L, 血清钙2.25 mmol/L（2.15~2.55 mmol/L）、降钙素80 ng/L（正常值< 100 ng/L）、血清游离T₃（FT₃）5.2 pmol/L（3.1~6.8 pmol/L）、游离T₄（FT₄）15.1 pmol/L（12.0~22.0 pmol/L）和促甲状腺激素（TSH）3.4 mU/L（0.27~4.20 mU/L）。甲状腺彩超未见异常。诊断为BPIP, 并给予α -受体阻断剂（酚苄明10 mg Qd）, 血压可控制在130~140/80~90 mmHg, β -受体阻断剂（美托洛尔50 mg qd）, 心率可控制在80~100次/min。超声显示胎儿正常。

患者于孕30⁺²周出现下腹坠胀、疼痛, 并伴有阴道流血, 拟诊为早产, 经患者及其家属同意, 于2019年12月18日在全麻下进行剖宫产术, 术程顺利, 剖出一名体重2 600 g的健康男婴, 在1、5和10 min时, Apgar评分分别为6分、8分和8分。因肾上腺肿瘤切除术前准备不充分, 泌尿外科医生决定继续给予酚苄明调控血压和静脉输注液体扩容治疗, 暂不考虑行双侧肾上腺肿瘤切除术。剖宫术后1个月, 复查CT再次证实双侧肾上腺肿块（右8.5 cm× 6.2 cm× 6.2 cm; 左3.5 cm× 2.2 cm× 1.8 cm）, 与双侧嗜铬细胞瘤影像学表现一致（图1）。随后转往泌尿外科于2020年1月20日行腹腔镜双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。术中见右侧肾上腺肿瘤大小约9 cm, 血供丰富, 包膜完整。左侧肾上腺肿瘤大小约3.5 cm, 与周围组织无明显粘连, 术中整体切除双侧肿瘤（图2）, 并尽量保留正常肾上腺组织。术中血压维持在90~170/70~115 mmHg。术后组织病理学结果显示符合嗜铬细胞瘤特点, 免疫组化显示SDHB阴性（图3）。术后仅使用糖皮质激素替代治疗, 血压维持正常。术后3个月复查血去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和尿VMA均正常。

图1

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	图1 双侧肾上腺CT图像 A：双侧肾上腺CT横断面; B：双侧肾上腺CT冠状面

图2

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	图2 双侧肾上腺肿物标本 A：右侧肾上腺肿物标本; B：左侧肾上腺肿物标本

图3

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	图3 双侧肾上腺肿物活检免疫组化病理切片 苏木精-伊红染色（× 100）, A:右侧肾上腺肿物病理切片; B：左侧肾上腺肿物病理切片

为排除遗传综合征, 继续对患者全身各部位进行了相关检查, 未发现肿瘤。患者及家属因费用原因拒绝基因测试。家族史无特殊。

PCC是一种起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤, 它通过释放儿茶酚胺表现出多种交感神经症状。PIP极为罕见, 发病率为1/54 000, 而BPIP更为罕见^{[4, 5]}。此疾病对母亲和胎儿构成了严重的风险, 患者未经治疗的死亡率高达40%~50%。这可能与主管医生对该疾病的疏忽及认识不足有关, 包括与PIH的鉴别诊断困难和未考虑的相关遗传综合征^{[3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]}（表1）。

PIH通常发生在怀孕20周后, 而PCC可在妊娠的任何阶段引起高血压。PCC引起的高血压通常是阵发性的, 但也有可能发生低血压。此外, 高血压伴头痛、心悸、出汗、高血糖或心肌病常提示PCC, 而伴有蛋白尿和水肿的高血压则提示PIH^{[2, 12]}。生化检查和影像学检查的特异性是评价嗜铬细胞瘤的重要因素^[7], 我们建议所有高血压孕妇均应考虑到PCC的可能性。

表1

表1

表1 妊娠合并双侧嗜铬细胞瘤报告病例总结 病例 作者 误诊 年龄/岁 结局 基因检测 基因突变 家族史 母亲 婴儿 1 Snabboon等[8] 否 30 生存 死亡 是 VHL 未知 2 Wattanachanya等[9] 是 31 死亡 生存 是 RET 患者母亲:死于甲状腺癌 患者姐姐:死于严重高血压 3 Schreinemakers等[6] 是 27 生存 生存 是 VHL 患者外祖母:死于脑血管母细胞瘤 4 Kitayam等[10] 否 32 生存 生存 否 未知 未知 5 Grzegorz等[11] 否 29 生存 生存 否 未知 未知 6 张创标等[12] 是 24 生存 生存 否 未知 未知 7 Golshevsky等[13] 是 33 生存 生存 是 SDHB 未知 8 Phupong等[4] 否 26 生存 生存 否 未知 未知 9(本例) 任翔等 是 24 生存 生存 否 SDHB 目前良好

表1 妊娠合并双侧嗜铬细胞瘤报告病例总结

目前对于手术时机及方案的选择仍存争议。有学者建议肾上腺肿瘤切除术在妊娠早期（24周之前）进行^{[14, 15]}。也有学者认为妊娠的前3个月和后3个月不宜行肿瘤切除术^{[5, 16]}。本例患者于孕28周入院后, 应用酚苄明控制血压良好并持续监控血压, 可等待胎儿成熟。但随着病情的变化, 患者于孕30⁺²周患者出现早产征兆。考虑到出现早产征兆前嗜铬细胞瘤围手术期准备不充分, 术中若切除双侧肾上腺嗜铬细胞瘤可出现血压剧烈波动, 可能同时危及母亲及胎儿生命。权衡利弊后, 先行剖宫取胎术, 术后1个月待肾上腺嗜铬细胞瘤围手术期准备完善, 再行腹腔镜双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。手术时机及治疗方案的选择应根据病情的变化、药物效果和妊娠要求来及时做出决定。

PCC可作为偶发病例或遗传性常染色体显性综合征发生。以前, 嗜铬细胞瘤被认为主要是偶发病例^[17]。然而, 通过最近新一代测序方法的广泛应用表明, 大约40%的病例与常染色体显性遗传综合征有关^{[18, 19]}, 其中由SDHB、SDHC或SDHD基因突变引起的家族性PHEO-PGL综合征最常见 ^{[9, 20]}。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤或肾上腺外副神经节瘤（paraganglioma, PGL）的年轻患者（≤ 35岁）以及怀孕易导致某些基因突变^{[21, 22]}。Lenders等^[21]指出, 所有患有PCC和（或）PGL的患者都应考虑遗传综合征, 以下人群则优先考虑：早发（< 45岁）、复发或恶性肿瘤、多发性PGL/PCC或双侧肾上腺嗜铬细胞瘤以及有家族史的患者。在我们的病例中, 尽管未进行基因筛查, 但我们仍不能排除家族性PHEO-PGL的诊断。免疫组织化学逐渐被用作种系检测前的筛选工具, SDHB的免疫组织化学染色已被证实是任何SDH亚单位基因种系突变的敏感可靠的标记^[23]。与PCC/PGL相关的种系突变的个体应接受终生的临床、生化和影像学监测^{[24, 25]}。本例患者定期随访期间未发现有其他部位相关的肿瘤。

综上所述, 妊娠合并双侧嗜铬细胞瘤是一种罕见的疾病, 易与妊娠期高血压疾病混淆造成误诊及漏诊, 手术时机应根据病情变化来决定。所有妊娠合并双侧嗜铬细胞瘤患者需行相关基因筛查以区分遗传性综合征。