引用本文
李彬彬, 侯国良, 刘建华, 吕晋. 膀胱副神经节瘤7例报告并文献复习[J]. 微创泌尿外科杂志, 2021,10(2): 123-128.
LI Binbin, HOU Guoliang, LIU Jianhua, LYU Jin. Report of 7 cases of bladder paraganglioma and literature review. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2021,10(2): 123-128.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2021.02.010
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膀胱副神经节瘤7例报告并文献复习
李彬彬1, 侯国良1, 刘建华1, 吕晋2
1佛山市第一人民医院泌尿外科528000广东佛山
2佛山市第一人民医院病理科
通信作者：李彬彬,13509956768@163.com
收稿日期: 2020-06-29
基金项目:佛山市医学类科技攻关项目（2017AB001421）
摘要

目的： 探讨膀胱副神经节瘤（PUB）的疾病特点、病理特征、诊断及治疗方法。方法： 收集2007年11月–2019年12月收治7例PUB患者的临床资料,对临床记录、手术记录、病理报告、随访记录等进行了回顾性分析。结果： 7例患者中女 6例,男1 例,术前均无排尿后高血压、心悸、排尿晕厥、血尿等临床表现;治疗方案均采取手术切除肿瘤：其中 3例行经尿道膀胱肿瘤电切（TURBT）术,4例行膀胱部分切除术。7例患者术后神经内分泌标志物嗜铬颗粒蛋白(CgA)、突触素(Syn)、CD56和S-100蛋白等免疫组化均为阳性,而上皮性标志物细胞角蛋白(CKs)、癌胚抗原（CEA）等免疫组化染色标记为阴性。术后随访11个月~12年,6例未见复发和远处转移。1 例于经尿道切除术后第5年复发,再次行经尿道切除手术。结论： PUB临床罕见,且常无明显临床症状,容易误诊。诊断主要依靠超声、CT增强扫描、膀胱镜检查及术后病理免疫组化确诊。膀胱部分切除术和TURBT术都是常用的治疗方法。建议对PUB的患者进行长期随访。

关键词: 膀胱; 副神经节瘤; 免疫组化; 手术治疗
Report of 7 cases of bladder paraganglioma and literature review
LI Binbin1, HOU Guoliang1, LIU Jianhua1, LYU Jin2
1Department of Urology, the First People's Hospital of Foshan,Guangdong 528000, China
2Department of Pathology, the First People's Hospital of Foshan
Corresponding author： LI Binbin, 13509956768@163.com
Abstract

Objective： To investigate the disease characteristics, pathological characteristics, diagnosis and treatment of paraganglioma of urinary bladder （PUB）.Methods： The clinical data of 7 PUB patients admitted to our hospital from November 2007 to December 2019 were collected. We retrospectively analyzed their clinical records, surgical records, pathological reports, and follow-up records.Results： There were 6 females and 1 male in this group. Seven patients had no clinical manifestations of post-urinary hypertension, palpitations, micturition syncope, and hematuria before operation. All were treated with surgical removal of tumor, including 4 cases of partial bladder resection and 3 cases of transurethral resection of bladder tumor （TURBT）. Seven patients had positive expression of neuroendocrine markers chromogranina （CgA）, synaptophysin （Syn）, CD56 and S-100 proteins after pathological immunohistochemical （IHC） staining, while epithelial markers such as cytokerins （CKs）, carcinoembryonic antigen （CEA） and other IHC staining markers were negative. After 11 months to 12 years of follow-up, 1 patient relapsed 5 years after TURBT and was again treated with TURBT. The remaining 6 patients had no recurrence and metastasis.Conclusion： PUB is clinically rare, often without obvious clinical symptoms, and is easily missed. Diagnosis mainly depends on ultrasound, CT enhanced scanning, cystoscopy and postoperative pathological IHC. Both partial cystectomy and TURBT are commonly used treatments. Long-term follow-up is recommended for patients with PUB.

Keyword: bladder; paraganglioma; immunohistochemistry; surgical treatment

膀胱副神经节瘤（paraganglioma of urinary bladder, PUB）为神经内分泌肿瘤, 起源于膀胱壁肌层交感神经的嗜铬组织[1], 临床罕见。静息型和临床型PUB个体间临床表现差异很大、且术前超声和CT等影像学检查难以与尿路上皮癌区分, 造成许多临床医生对此病不熟悉, 误诊或漏诊并不罕见。为了提高对PUB的认识和了解、减少误诊、降低手术风险, 本研究收集我院2007年11月– 2019年12月经术后病理证实的7例PUB患者的临床资料, 结合文献总结PUB的临床特点、病理特征和治疗方式, 现报告如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料

本研究纳入术后病理报告确诊为PUB的患者共7例, 其中女6例, 男1例, 平均44.7（23~60）岁。7例患者均为体检行泌尿系统超声发现膀胱肿瘤, 均无排尿时膀胱逼尿肌收缩挤压肿瘤导致儿茶酚胺类物质释放引起的头痛、头晕、胸闷、心悸等表现。7例患者亦无肉眼血尿, 仅1例有尿痛症状。1例患者有高血压病史多年, 平素血压波动在140~160/90~105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。所有患者均无相关家族遗传史。

1.2 临床检查

7例患者均常规完善膀胱彩超及增强CT检查。彩超显示膀胱壁有大小不等的低回声或等回肿物, 血流信号丰富（图1A）; CT多表现为膀胱侧壁或顶壁的圆形或椭圆形实性肿物, 通常为单发病变, 平扫密度均匀或欠均匀, 偶见钙化, 增强扫描强化明显, 富血供（图1B）。进一步行膀胱镜检查以了解肿瘤的位置和形态学表现, 镜下多见膀胱黏膜下椭圆形肿物, 肿物表面膀胱黏膜多光滑, 无明显充血（图1C）, 有些病例见黏膜下血管扩张, 2例术前随机取活检的病例（结果均未见异常细胞核分裂像）, 镜检和活检程中均未出现头晕、头痛、心悸、血压波动等症状。7例患者术前均无儿茶酚胺分泌型PUB的临床表现, 故术前未行血儿茶酚胺、24 h尿香草扁桃酸（vanillylmandelic acid, VMA）、甲氧基肾上腺素（metanephrine, MN）和甲氧基去甲肾上腺素（normetanephrine, NMN）等内分泌学检验。

图1 病例7患者术前超声、CT及膀胱镜检查资料
A：超声显示膀胱右侧壁低回声、富血供团块。B：CT扫描显示膀胱右侧壁椭圆形肿块影, 增强扫描病灶明显强化; C:膀胱镜检查显示膀胱右侧壁椭圆形隆起, 肿块表面膀胱黏膜正常, 黏膜活检未见异常细胞核分裂像。

1.3 治疗方法

1例有高血压病史的患者术前口服拜新同, 血压控制在正常水平, 余患者无特殊术前准备。7例患者均行手术治疗, 根据膀胱肿瘤的大小、位置、以及医生的手术能力决定手术方式。4例患者接受经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of the bladder tumor, TURBT）（其中2例在TURBT术中出现血压剧烈波动, 最高血压分别为210/120 mmHg和199/103 mmHg, 考虑PUB可能, 暂停手术操作, 并给予硝普钠等药物控制性降压治疗后, 1例继续行TURBT术, 1例改行膀胱部分切除术）, 2例患者直接行膀胱部分切除术, 1例膀胱顶部肿瘤行腹腔镜膀胱部分切除术。所有病例术后均未采取膀胱灌注化疗。

2 结果

7例肿瘤标本经常规苏木精-伊红染色及免疫组化（immunohistochemistry, IHC）均确诊为PUB（图2A）, 均检测到神经内分泌标志物嗜铬颗粒蛋白（chromogranina, CgA）阳性表达（图2B）, 4例CD56阳性表达（图2C）, 7例突触素（Synaptophysin, Syn）阳性表达（图2D）, 6例支持细胞S-100蛋白（S-100）阳性表达（图2E）, 增殖细胞指数Ki-67为低百分率（1%~2%）, 而上皮性标志物如细胞角蛋白（cytokerins, CKs）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）等为阴性（表1）。术中所见肿瘤均为单发, 肿瘤位于膀胱内右侧壁、后壁5例, 顶壁1例, 左侧壁1例。肿瘤平均直径1.6（0.8~2.2）cm。平均手术时间66（35~130）min, 平均出血19（5~50）mL, 均未输血, 术后4~5 d拔除切口引流管, 尿管平均留置11（7~14）d（表2）。术后随访8个月~12年, 6例未见肿瘤复发或转移。1例于TURBT术后5年复发, 再次行TURBT术, 第二次术后病理结果仍为PUB, 二次术后至今已随访8年, 无复发及转移。

图2 患者HE染色及免疫组化检测
A：常规苏木精-伊红染色（× 200）; B：CgA阳性表达; C：CD56阳性表达; D：Syn阳性表达; E：S-100阳性表达; F：CK阴性表达

表1 7例PUB患者的临床病理资料
表2 7例PUB患者的手术资料
3 讨论

PUB是一种罕见的膀胱肿瘤亚型, 1953年Zimmerman等[2]首次报道了该病。PUB约占膀胱肿瘤的0.06%, 约占所有嗜铬细胞瘤的1%[3]。国外文献报道发病年龄以20~40岁多发, 女性发病率高于男性[4]。本组资料女6例, 男1例, 与文献报道相符。

PUB好发于膀胱侧壁、后壁、前壁及顶部, 而三角区少见[5, 6]。本组7例患者, 肿瘤位于膀胱右侧壁、后壁5例, 顶壁1例, 左侧壁1例, 三角区无病变, 与文献报道的膀胱发病部位基本符合。

根据肿瘤是否分泌儿茶酚胺, PUB可分为功能性和非功能性[7, 8]。功能性PUB可以表现为临床型、静息型：排尿时高血压发作、头晕、心悸甚至晕厥是儿茶酚胺分泌临床型PUB的特异性表现; 而静息型PUB临床症状隐蔽, 仅在手术时触碰和切割肿瘤时才会导致儿茶酚胺大量入血而出现症状。本组2例患者TURBT手术中出现血压明显波动, 考虑为静息型功能性PUB。静息型患者多以镜下或肉眼血尿为主要临床表现, 并无儿茶酚胺分泌所致高血压等症状[9], 可能与肿瘤无内分泌功能有关, 仅由影像学检查发现。本组7例PUB患者中5例考虑为静息型肿瘤。

PUB的术前定性诊断主要依靠血、尿的儿茶酚胺、24 h尿VMA等检测。定位诊断则依靠泌尿系统彩超、增强CT扫描及膀胱镜检查。彩超检查是PUB最常用诊断方法[6]。超声检查显示肿瘤为低回声或等回声肿块, 彩色多普勒超声显示肿物富血供。本组7例患者彩超检查均显示肿瘤内血流丰富。CT平扫图像上PUB表现为向腔内生长的类圆形肿块, 增强CT扫描显示PUB在动脉期明显强化, 排泄期强化减弱, 是其典型特点, 对于术前定位及定性诊断均有重要意义[10]。膀胱镜可直观的检查肿瘤全貌, 对于怀疑PUB的患者, 检查过程中尽量避免膀胱内高压或挤压肿瘤, 以免大量儿茶酚胺入血引起高血压危象。由于PUB起源于膀胱壁肌层交感神经的嗜铬组织, 多发生于膀胱壁的黏膜下层或肌层, 常表现为单发性肿物, 与移行上皮癌常见的菜花样外观明显不同, PUB早期患者膀胱镜检查肿块表面的膀胱黏膜多正常, 活检常无阳性发现。本组2例患者术前膀胱镜活检病理结果亦均为阴性, 可能与肿瘤处于早期未侵及膀胱黏膜有关。中晚期PUB患者膀胱镜所见肿瘤多伴膀胱黏膜充血、钙化或坏死, 难与膀胱癌分别。根据以往的研究, 经术后病理诊断证实的61.6%的PUB术前被误诊为膀胱癌或黏膜内膀胱肿瘤, 仅有28.9%的PUB为术前确诊[11]。鉴于PUB如此高的误诊率, 对于膀胱黏膜下肿瘤等非典型尿路上皮癌表现的膀胱肿瘤, 术前要考虑PUB的可能。本组患者对术前膀胱镜下所见非典型尿路上皮癌变现的肿瘤患者未完善内分泌学相关检查, 是我们临床工作中的不足之处, 对于肿瘤性疾病的诊断, 不能单纯的依靠术后病理结果, 提高本病的术前诊断意识, 降低手术风险。对于功能性肿瘤, 间碘苄胍显像（MIBG）核素显像和PET显示了更好的敏感度和特异度, 特别是在检测多发性、转移性或复发性病变方面[12]。然而, 由于功能成像的复杂程序和高成本, 限制了该项检查在基层医院的开展。

PUB的最终确诊依赖于组织学及IHC检查, 免疫组织化学CgA、Syn、S-100、CD56阳性, CK、CEA阴性可确诊[13]。本组7例患者的神经内分泌标志物嗜铬颗粒蛋白CgA、突触素Syn均为阳性表达, 而上皮性标志物细胞角蛋白CK均为阴性表达, 从而确诊为膀胱副神经节瘤。

PUB的治疗首选手术切除。常用的手术方式包括膀胱部分切除术、TURBT术及根治性膀胱切除术, 具体选择哪一种手术方式要结合患者的实际情况和术者的技术实力, 旨在降低风险、最大程度地保障患者的安全。膀胱部分切除术具有对肿瘤干扰少、术中血压相对平稳、手术彻底等优点, 而且近年来随着腔镜技术的进步, 腹腔镜和机器人辅助腹腔镜膀胱部分切除术可基本取代传统的开放手术成为一种安全、值得推广的手术方式[14, 15]。TURBT具有创伤小、可重复施行等优点, 但是用于治疗临床型PUB, 目前仍存在争议。Pahwa等[16]研究认为电切术中膀胱高压和电切切割瘤体均会导致大量分泌儿茶酚胺释放, 引起血压剧烈波动, 而且肿瘤多位于肌层, 术中电切可能不彻底, 增加了肿瘤复发概率。徐维锋等[17]对11例PUB行经尿道肿瘤电切治疗, 其中9例患者出现术中血压明显波动, 收缩压最高达220 mmHg, 需要硝普钠等控制血压后完成手术。本组研究中4例拟行TURBT手术的患者中, 2例患者术中血压骤升, 1例中转膀胱部分切除术, 1例予控制性降压后顺利完成手术。所以TURBT治疗PUB应审慎选择病例[7, 8, 17, 18], 我们的经验是尽量选择无明显高血压症状、术前内分泌学检验正常的无功能肿瘤; 且解剖学上局限于黏膜下、突向膀胱内、带蒂的、肿瘤体积较小的（< 3 cm）、位置便于操作（非输尿管口区或膀胱前、顶壁等处）的PUB。对于术前怀疑为功能性PUB的患者, 建议使用α 受体阻滞剂进行围手术期准备, 以降低手术风险。对于肿瘤切除可能不完全的病例, 术后4~6周行二次电切手术以减少肿瘤复发的风险[19]。

膀胱是泌尿生殖道副神经节瘤最常见的部位（79.2%）, 大多数膀胱副神经节瘤在组织学上表现为良性, 仅约10%的PUB病例是恶性的[20]。由于PUB的组织学表现与生物学行为不一致, 不能仅凭组织学形态判断良恶性, 而应该结合肿瘤有无远处转移来判断[21]。目前也没有明确的生化或组织病理学标志物可用于区分良性和恶性的副神经节瘤。恶性病例的诊断条件是原发病灶转移到非嗜铬细胞组织或器官, 如淋巴结、肝脏、脾脏和骨骼[22]。越来越多的研究证明, PUB是一种遗传性综合征, 基因突变是恶性PUB的一个潜在预测因子, 可能涉及琥珀酸脱氢酶B亚基（SDHB）和Von Hippel-Lindau的遗传突变, 必要时完善基因检测, 协助肿瘤良恶性风险的评估[23, 24]。本组研究未发现恶性PUB病例, 可能与病例数较少有关。而在某些大的临床研究中心确诊为恶性PUB的病例数较多, 恶性PUB的治疗具有挑战性, 根治性膀胱切除加以辅助治疗如放疗、化疗和放射性核素治疗等综合治疗可能是有效的治疗方法, 有望能提高患者的生活质量[16]。

大多数PUB生长缓慢, 预后良好, 但副神经节瘤有复发的趋势, 本组1例患者于术后5年复发, 目前还没有关于随访时间的建议。据报道, 转移可能发生在20~40年后, Katiyar等[25]建议, 即使是静息型的病例也应该进行手术治疗及长期随访, 定期复查超声、内分泌检验及膀胱镜检查, 对于术后复发者, 如有手术可能可再次行手术切除。

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