引用本文
孙青风, 郭宁宁, 关平, 田龙江, 翟玉章. 嗜铬细胞瘤患者肾上腺素和去甲肾上腺素和糖耐量异常的相关分析[J]. 微创泌尿外科杂志, 2021,10(1): 31-34.
SUN Qingfeng, GUO Ningning, GUAN Ping, TIAN Longjiang, ZHAI Yuzhang. Effect of adrenaline and noradrenaline on glucose intolerance in patients with pheochromocytoma. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2021,10(1): 31-34.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2021.01.008
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嗜铬细胞瘤患者肾上腺素和去甲肾上腺素和糖耐量异常的相关分析
孙青风1, 郭宁宁2, 关平3, 田龙江1, 翟玉章1
1沧州市人民医院泌尿外科 061000 河北沧州
2沧州市中心医院内分泌科
3沧州市人民医院内分泌科
通信作者：郭宁宁,mler3208@163.com
收稿日期: 2020-04-26
摘要

目的: 探讨儿茶酚胺释放类型对嗜铬细胞瘤患者糖耐量异常机制。方法: 评估诊断为嗜铬细胞瘤并接受手术切除的57例患者资料。根据血糖情况将患者分为糖耐量正常组和糖耐量异常组,并评估了手术前后的血压、血糖参数、胰岛素分泌参数（HOMA-β）、胰岛素抵抗参数（HOMA-IR）和手术前后24 h尿甲氧基肾上腺素、尿甲氧基去甲肾上腺素。结果: 糖耐量异常组术前平均收缩压高于糖耐量正常组。糖耐量异常组术后空腹血糖（FBG）,糖化血红蛋白（HbA1c）,HOMA-β和HOMA-IR明显改善。Spearman相关性分析显示,手术前后HOMA-β的改善与尿甲氧基肾上腺素改善呈正相关,手术前后HOMA-IR的改善与尿甲氧基去甲肾上腺素改善呈正相关。结论: 嗜铬细胞瘤的切除改善了糖耐量异常组血糖参数且不同类型儿茶酚胺引起糖耐量机制不同。肾上腺素增高主要影响胰岛素分泌减少,而去甲肾上腺增高主要影响胰岛素抵抗。

关键词: 嗜铬细胞瘤; 儿茶酚胺; 糖耐量异常; 胰岛素分泌; 胰岛素抵抗
Effect of adrenaline and noradrenaline on glucose intolerance in patients with pheochromocytoma
SUN Qingfeng1, GUO Ningning2, GUAN Ping3, TIAN Longjiang1, ZHAI Yuzhang1
1Department of Urology, Cangzhou People's Hospital, Cangzhou 061000, China
2Department of Endocrinology, Cangzhou Central Hospital
3Department of Endocrinology, Cangzhou People's Hospital
Corresponding author: GUO Ningning, mler3208@163.com
Abstract

Objective: To explore the mechanism of catecholamine release type on glucose intolerance in patients with pheochromocytoma.Methods: We evaluated 57 patients who were diagnosed as having pheochromocytoma and underwent surgical resection. Patients were divided into normal glucose tolerance group and abnormal glucose tolerance group. The blood glucose parameters, insulin secretion parameters （HOMA-β）, insulin resistance parameters （HOMA-IR） before and after operation, and 24-h urine metanephrine and urine normetanephrine were analyzed.Results: The mean preoperative systolic blood pressure in the impaired glucose tolerance group was higher than that in the normal glucose tolerance group. After operation, FBG, HbA1c, HOMA-β and HOMA-IR in impaired glucose tolerance group were significantly improved. Spearman correlation analysis showed that the improvement of HOMA-β before and after operation was positively correlated with the improvement of urinary metanephrine, and the improvement of HOMA-IR before and after operation was positively correlated with the improvement of urinary normetanephrine.Conclusion: The removal of pheochromocytoma improved blood glucose parameters in patients with impaired glucose tolerance, and the mechanisms of glucose tolerance induced by different catecholamines were different. The increase of adrenaline mainly affects the decrease of insulin secretion, while the increase of noradrenaline mainly affects insulin resistance.

Keyword: pheochromocytoma; catecholamine; glucose intolerance; insulin secretion; insulin resistance

嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma, PCC）是一种神经内分泌肿瘤, 会分泌大量儿茶酚胺（catechol amine, CA）[1], 其临床表现差异较大, 主要以高血压为主要表现, 20%~40%患者会出现糖耐量异常[2, 3]。胰岛素分泌和胰岛素敏感性是葡萄糖耐量的决定性因素[4], 研究表明PCC患者的胰岛素分泌受损, 其原因可能是过量的儿茶酚胺通过影响胰腺细胞分泌而使胰岛素分泌减少或胰高血糖素分泌增加[5]。PCC分泌的CA包括去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺[6], 儿茶酚胺经肿瘤甲氧基代谢后可产生甲氧基肾上腺素（metanephrine, MN）及甲氧基去甲肾上腺素（normetanephrine, NMN）（MN及NMN合称为MNs）[7]。目前关于PCC患者不同类型儿茶酚胺和MNs对糖耐量影响机制仍不明确, 为此我们全面分析了不同类型儿茶酚胺及MNs和嗜铬细胞瘤患者糖耐量的相关性。

1 资料与方法
1.1 临床资料

入选沧州市人民医院泌尿外科2014年5月—2019年12月确诊的接受手术切除PCC患者57例, 根据血糖情况将患者分为糖耐量正常组（42例）和糖耐量异常组（15例）。纳入标准：①术前相关检查及术后病理均支持PCC诊断; ②接受PCC根治手术切除。排除标准：①合并糖尿病外的其他内分泌疾病; ②不能配合完善相关检查。所有患者术前均完善卧立位实验、血皮质醇、血促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）和24 h尿CA和尿MNs测定。影像学检查包括超声、胸腹盆腔CT、MRI, 必要时完善核医学检查。所有患者诊断后开始服用α -受体阻滞剂至手术当日。患者均签署手术知情同意书。

1.2 糖代谢参数

使用稳态模型β细胞功能指数（homeostasis model assessment β, HOMA-β）评估胰岛素分泌, 使用稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment resistance index, HOMA-IR）评估胰岛素抵抗。所有患者于入院后1 d和手术后1周过夜禁食, 于次日清晨6时空腹采静脉血测定空腹血糖（fasting blood glucose, FPG）、空腹血胰岛素以计算以上血糖参数, 并同时测量24 h尿CA和尿MNs, 入院后1 d和手术后1个月测量糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobi A1c, HbA1c）水平。使用降糖药物患者于采血前1 d暂停药物。HOMA-IR计算公式：HOMA-IR（mIU·mmol-1·L-2）=FPG×空腹胰岛素/22.5。HOMA-β计算公式：HOMA-β（mIU·mmol-1·L-2）=20×空腹胰岛素/（FPG—3.5）。

1.3 统计学方法

应用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析。计量资料呈正态分布用$\bar{x}\pm s$表示, 组间比较采用t检验。呈偏态分布者用中位数（M）和四分位数间距（Q1, Q3）表示, 组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用例数（百分率）表示, 组间比较用χ2检验。Spearman相关性分析CA和胰岛素抵抗的相关性。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 患者基本情况

57例患者男33例, 女24例, 平均（47.3±15.4）岁。其中26例（45.6%）患者为左肾上腺肿瘤, 31例（54.4%）患者为右肾上腺的肿瘤。BMI均值为（22.4±3.5）kg/m2, 肿瘤平均直径为（31.3±7.8）mm。41例（71.9%）患者患有高血压, 37例患者接受了降压药治疗。

2.2 两组患者手术前后血糖参数、尿CA和尿MNs水平比较

糖耐量异常组术前空腹血糖、糖化血红蛋白、HOMA-β、HOMA-IR、尿肾上腺素、尿去甲肾上腺素、尿多巴胺、尿甲氧基肾上腺素、尿甲氧基去甲肾上腺素均高于糖耐量正常组。手术可以改善糖耐量异常组空腹血糖、糖化血红蛋白、HOMA-β、HOMA-IR。手术后糖耐量异常组与糖耐量正常组尿CA和尿MNs水平均得到明显改善, 具体情况见表1。

表1 两组患者手术前后血糖参数、尿CA和尿MNs水平比较
2.3 两组患者手术前后血压水平比较

糖耐量异常组术前收缩压高于糖耐量正常组, 经手术治疗后糖耐量正常组和糖耐量异常组收缩压、舒张压均较前有所下降（表2）。

表2 两组患者手术前后血压水平比较
2.4 尿MNs和HOMA-β、HOMA-IR的Spearman相关性分析

手术前后HOMA-β和HOMA-IR改善情况（手术前后差值）与24 h尿MN、NMA改善（手术前后差值）进行了Spearman相关性分析。其中HOMA-β改善与尿MN改善呈正相关（r=0.892, P< 0.001）, HOMA-IR改善与尿NMA改善呈正相关（r=0.297, P=0.025）。而HOMA-β改善与尿NMA改善没有相关性, HOMA-IR改善与尿MN改善没有相关性（表3, 图1）。

表3 尿MNs和HOMA-β、HOMA-IR的Spearman相关性分析

图1 尿MNs和HOMA-β、HOMA-IR的Spearman相关性分析

3 讨论

PCC是一种罕见的神经内分泌肿瘤, 其主要特点是CA产生增多, 主要临床表现为阵发性或持续性高血压[8]。研究表明部分PCC患者合并糖耐量异常, 高血压发作时更明显[9]。研究开始集中在CA过量对糖耐量异常的影响, 有研究发现CA过量会通过增加胰岛素抵抗诱导糖耐量异常[10], 也有研究表明CA过量会使胰岛素分泌受损[2]。而不同类型CA对糖耐量影响尚不明确。PCC的诊断依赖于CA及其代谢产物MNs的测定[6, 11]。肾上腺素的代谢产物是甲氧基肾上腺素, 去甲肾上腺素的代谢产物是甲氧基去甲肾上腺素, 然而尿CA性质极不稳定, 易降解, 尿MNs更稳定[12]。因此, 我们以横断面观察性研究的方式研究了尿甲氧基肾上腺素、甲氧基去甲肾上腺素水平与胰岛素抵抗和胰岛素分泌指标HOMA-IR和HOMA-β的相关性。本组研究人群以血压升高为主要改变, 同时伴有糖耐量异常患者为26.3%, 与国内外报道相似[2, 13, 14], 在伴有糖耐量异常的患者中尿CA和尿MNs水平明显高于糖耐量正常组, 并且嗜铬细胞瘤的摘除可以明显改善术前糖耐量异常患者血糖参数, 包括FPG、HbA1c、HOMA-β和HOMA-IR。同时我们发现肾上腺素和去甲肾上腺素对糖耐量异常的影响不同, 尿甲氧基肾上腺素的改善与HOMA-β改善呈正相关, 但与HOMA-IR无相关。这一发现表明肾上腺素主要通过抑制胰岛素分泌影响糖耐量异常, 这一观察结果与以前的研究一致[2]。另一方面。尿甲氧基去甲肾上腺素改善与HOMA-IR改善呈正相关与HOMA-β改善无关, 因此, 我们认为去甲肾上腺素主要增加胰岛素抵抗来影响糖耐量异常。嗜铬细胞瘤患者儿茶酚胺升高导致血压、血糖异常, 儿茶酚胺最重要的生理作用是兴奋血管平滑肌的α 受体, 使血管收缩, 同时还能增加心肌收缩力、增加心率, 使得血压升高[15]。嗜铬细胞瘤患者会分泌过量儿茶酚胺, 儿茶酚胺和MNs可以通过以下机制影响糖代谢紊乱。首先, 肾上腺素和去甲肾上腺素可激活肝脏β受体加速糖异生及肝糖原分解, 从而升高血糖[16]。其次, 儿茶酚胺可通过与胰腺β细胞的α 2受体结合抑制β细胞分泌胰岛素[17], 而刺激α 1和β受体使胰岛α 细胞胰高血糖素分泌增加导致胰岛素抵抗[18]。结合我们的数据我们首次发现肾上腺素与去甲肾上腺素通过不同的机制引起糖耐量异常, 有报道指出肾上腺素和去甲肾上腺素对受体的亲和力不同[19], 我们推测嗜铬细胞瘤患者分泌的肾上腺素主要结合胰腺β细胞的α 2受体从而使胰岛素分泌减少, 同时去甲肾上腺素通过与胰岛α 细胞的α 1和β受体结合进而分泌大量胰高血糖素进一步增加胰岛素抵抗。

我们的研究有一定的局限性。首先, 因为PCC是一种罕见的肿瘤, 而我们的研究人群较小。其次, 我们在手术后1周左右再次进行了血糖相关参数的测定以评估胰岛素抵抗和胰岛素分泌, 根据小部分患者长期随访的结果, 延长测定时间可能得到更理想的结果。总之, 我们发现经手术治疗可以缓解嗜铬细胞瘤患者糖耐量异常, 并且首次对PCC患者糖耐量异常机制提出了独特见解, 我们认为PCC患者肾上腺素增高主要减少胰岛素分泌, 而去甲肾上腺增高主要影响胰岛素抵抗。

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