引用本文
石兵, 马寅锋, 王伟. 1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除联合吉西他滨即刻灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌的疗效及安全性分析[J]. 微创泌尿外科杂志, 2021,10(1): 27-30.
SHI Bing, MA Yinfeng, WANG Wei. Efficacy and safety of en bloc transurethral resection of bladder tumor by 1 470 nm laser combined with immediate infusion of gemcitabine in the treatment of non-muscular-invasive bladder cancer. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2021,10(1): 27-30.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2021.01.007
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1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除联合吉西他滨即刻灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌的疗效及安全性分析
石兵1, 马寅锋2, 王伟1
1江苏省南通市中医院泌尿外科 226001 江苏南通
2浙江中医药大学附属第二医院泌尿外科
通信作者：王伟,3545252@qq.com
收稿日期: 2020-03-25
摘要

目的: 探讨1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除联合吉西他滨即刻灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的临床疗效及安全性。方法: 选取2016年8月—2018年2月浙江中医药大学附属第二医院采用1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除术联合吉西他滨即刻灌注治疗的42例NMIBC患者,分析患者的手术时间、术中出血量、术中及术后的并发症发生情况、导尿管留置天数、住院天数、术后病理分期分级、复发及进展情况,并依据病理分级与分期分层统计患者的复发率。结果: 42例患者手术过程均顺利,手术时间18.0~45.0 min,平均（32.4±7.8）min,手术创面无明显出血,无闭孔神经反射及膀胱穿孔发生。术后留置导尿3.0~5.0 d,平均（4.2±0.8）d,住院时间4.0~8.0 d,平均（6.5±0.7）d。术后病理检查提示：低度恶性潜能尿路上皮癌8例,低级别尿路上皮癌20例,高级别尿路上皮癌14例;TNM分期Ta期11例,T1期31例。随访18个月发现,复发5例,复发率为11.9%,其中Ta期复发率为9.0%（1/11）,T1期复发率为12.9%（4/31）。结论: 1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除术联合吉西他滨即刻灌注治疗NMIBC安全、有效,能提供相对完整的病理标本,值得临床推广应用。

关键词: 非肌层浸润性膀胱癌; 1 470 nm激光; 整块切除
Efficacy and safety of en bloc transurethral resection of bladder tumor by 1 470 nm laser combined with immediate infusion of gemcitabine in the treatment of non-muscular-invasive bladder cancer
SHI Bing1, MA Yinfeng2, WANG Wei1
1Department of Urology, Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nantong 226001, China
2Department of Urology, the Second Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medicine University
Corresponding author: WANG Wei, 3545252@qq.com
Abstract

Objective: To investigate the clinical effect of 1470 nm laser in the treatment of non-muscular-invasive bladder cancer （NMIBC）.Methods: From August 2016 to February 2018, 42 cases of NMIBC were treated with 1 470 nm laser transurethral resection of bladder tumor and immediate infusion of gemcitabine in The Second Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medicine University. The operation time, intraoperative hemorrhage, intraoperative complications, indwelling days of catheter, length of hospital stay and postoperative disease stage were analyzed. The recurrence and progress of the patients were followed up, and the recurrent rate was statistically analyzed according to the pathological classification and stage stratification.Results: Totally 42 cases were operated smoothly. The operation time was 18.0-45.0 min （mean 32.4 ± 7.8）. No obvious bleeding, obturator nerve reflex and bladder perforation occurred. Postoperative indwelling catheterization ranged from 3.0 to 5.0 days （mean 4.2 ± 0.8 days）, hospital stay ranged from 4.0 to 8.0 days （mean 6.5 ± 0.7 days）. There were 8 cases of low-grade urothelial papilloma, 20 cases of low-grade urothelial carcinoma, 14 cases of high-grade urothelial carcinoma, 11 cases of Ta stage, 31 cases of T1 stage. After 18 months of follow-up. Totally 5 patients had recurrence （11.9%）. The recurrence rate in TA phase and T1 phase was 9.0% （1/11） and 12.9% （4/31） respectively.Conclusion: It is safe and effective to treat NMIBC with en bloc transurethral resection of bladder tumor by 1 470 nm laser combined with immediate infusion of gemcitabine.

Keyword: non-muscular-invasive bladder cancer; 1 470 nm laser; en bloc resection

膀胱癌是我国临床最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一, 其中男性膀胱癌的发病率位居全身恶性肿瘤第六位[1]。在初发膀胱癌中, 非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）占70%以上[1], 目前临床上治疗NMIBC的标准方案依然是经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）, 术后辅助膀胱灌注化疗药物或卡介苗治疗。然而TURBT分块切除术不仅破坏肿瘤层次, 易导致肿瘤切除不彻底, 增加肿瘤种植转移及术后复发的概率, 且电流操作在术中易增加闭孔神经反射并导致膀胱穿孔、出血等并发症[2]。近年来, 随着医疗技术的不断发展, 医用激光凭借其良好的汽化、切割和止血功能逐步应用于腔内切除膀胱肿瘤的手术中, 其手术时间短, 术后并发症少, 能够整块切除肿瘤, 成为临床研究的热点之一。浙江中医药大学附属第二医院泌尿外科自2016年起应用1 470 nm半导体激光经尿道对NMIBC患者行整块切除术, 疗效满意, 现报告如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料

本次临床研究已报请浙江中医药大学附属第二医院伦理委员会批准通过, 患者入组前均已了解并签署相关知情同意书。选取2016年8月—2018年2月由同一医师操作的1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除术的NMIBC患者42例, 其中男32例, 女10例, 年龄45~82岁, 平均（59.5±6.2）岁。单发肿瘤29例, 多发肿瘤13例; 肿瘤位于膀胱三角区26例, 位于膀胱侧壁13例, 位于膀胱顶壁3例; 肿瘤直径0.5~3.5 cm, 平均（2.3±1.5）cm。肿瘤呈菜花状或珊瑚状。

入组标准：①所有患者术前经泌尿系彩超、CTU、膀胱镜+病理检查等确诊为初发膀胱恶性肿瘤, 未累及膀胱肌层及周围器官、无外周淋巴结转移; ②术后病理检查提示NMIBC, 肿瘤TNM分期Ta~T1; ③一般情况良好, 无重大基础性疾病。排除标准：①合并其他恶性肿瘤; ②既往有膀胱手术史或膀胱肿瘤复发; ③存在免疫系统疾病、血液系统疾病或重要脏器功能障碍。

1.2 手术方法

患者均接受全身麻醉, 取膀胱截石位, 术中使用1 470 nm半导体激光（深圳雷迈科技）治疗系统及1 470 nm激光专用手柄, 额定输出功率150 W, 配合F26回流式电切镜（Storz公司, 德国）。使用生理盐水作为持续灌注液以保持视野清晰。经尿道置入手术器械, 找到输尿管开口及膀胱肿瘤位置, 观察其大小、形态、数目、基底部情况, 肿瘤距离输尿管开口较近者需提前放置输尿管支架管以预防术后狭窄。置入1 470 nm激光光纤, 设定功率为100~120 W, 在距离肿瘤基底部周围2 cm处用光纤切开黏膜标记手术范围, 自肿瘤基底部靠近膀胱颈侧逐步向内环形切开, 对于输尿管开口周围的肿瘤, 应从肿瘤基底部靠近输尿管口的一侧开始, 向远离输尿管口的方向切割, 避免伤及输尿管口。切割深度到达肌层或浆膜层, 整块切除膀胱肿瘤后, 沿周围1 cm范围黏膜汽化, 对手术创面充分止血。对于多发膀胱肿瘤的患者, 按照上述步骤先处理较小的肿瘤, 再处理较大的肿瘤, 待肿瘤切除后使用冲洗吸引器取出肿瘤组织。部分肿瘤较大无法整体取出者, 使用大白鲨组织刨削器（HAWK-YSB-Ⅲ 型）将肿瘤组织块切割后取出; 关闭灌洗液, 在膀胱低压状态下再次观察膀胱是否有活动性出血。术后放置F22三腔气囊导尿管, 排空膀胱后将吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司, 国药准字H20030104; 0.2 g/支）1 000 mg溶于50 mL生理盐水中行即刻膀胱灌注, 保留60 min后排出药液, 后接持续膀胱冲洗; 对肿瘤切割深度达浆膜层患者, 术后导尿管先接膀胱冲洗, 观察冲洗液颜色, 对于无明显出血者, 在苏醒室行吉西他滨膀胱灌注。术后吉西他滨膀胱灌注化疗方案：早期术后8周, 每周1次, 每次1 000 mg, 随后每月1次, 每次1 000 mg, 连续1年。随访方案：所有患者跟踪随访18个月, 第一年内每3个月复查1次, 第二年内每半年复查1次, 复查内容包括血尿常规、泌尿系统彩超、膀胱镜; 若随访中膀胱镜发现新生肿物, 病理证实为膀胱癌, 则视为复发。

1.3 观察指标及统计学方法

分别记录42例患者的手术时间、膀胱穿孔及闭孔反射例数、留置导尿时间、住院天数; 并在随访过程中统计膀胱癌复发例数。应用SPSS 20.0软件进行统计学分析, 年龄、手术时间等符合正态分布的计量资料以$\bar{x}\pm s$表示, 计数资料以频数表示, P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

42例手术术程顺利, 手术时间18.0~45.0 min, 平均（32.4±7.8）min, 术中视野清晰, 手术创面无明显出血, 无闭孔神经反射及膀胱穿孔发生, 术后无膀胱大出血等并发症发生。术后持续膀胱冲洗24 h, 留置导尿3.0~5.0 d, 平均（4.2±0.8）d, 住院时间4~8 d, 平均（6.5±0.7）d。术后病理检查结果均提示尿路上皮癌, 其中低度恶性潜能尿路上皮癌8例, 低级别尿路上皮癌20例, 高级别尿路上皮癌14例; 肿瘤基底及周围组织未见肿瘤残留, TNM分期Ta期11例, T1期31例。随访期间5例患者复发, 复发率为11.9%, 其中Ta期复发率为9.0%（1/11）, T1期复发率为12.9%（4/31）。5例复发膀胱癌均非原位复发, 在我科再次行1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除, 术后病理分级分期与初发肿瘤比较无明显进展。

3 讨论

一直以来, NMIBC的临床标准治疗方案是TURBT, 术后辅以规律性膀胱灌注化疗或卡介苗免疫治疗, 主要适用于TNM分期为Ta或者T1期的NMIBC, 其理想的手术效果是完全切除肉眼可见的膀胱肿瘤组织, 事实上, 在临床操作过程中, TURBT由于其电流操作加分块切除的特点, 存在手术时间长、止血效果差、肿瘤切除不完整、电灼引起肿瘤组织学改变影响术后病理结果及临床分期判断等局限性[3, 4]。在处理膀胱侧壁肿瘤时, TURBT电流操作易引起闭孔神经反射, 或出现膀胱穿孔等严重并发症。临床研究发现, 患者TURBT术后1年复发率为20%~60%, 3~5年内膀胱癌复发率高达30%~75%, 其中约20%复发患者肿瘤病理学分级发生进展[5]。Engilbertsson等[6]研究发现, 膀胱癌患者TURBT术后周围循环肿瘤细胞增加, 这可能与术中挤压瘤体导致肿瘤细胞入血有关, 此外TURBT术后高复发率也可能与分层切除导致术中散落较多癌细胞、增加肿瘤种植机会有关[7]。

近年来, 随着医用激光技术的不断发展, 各种腔内激光切除技术被逐渐应用于治疗NMIBC中, 临床常见的有钬激光、绿激光、半导体激光等。相比较于传统电切, 激光技术具有操作方便、能效高、止血效果好等优势。其中1 470 nm激光是新一代近红外半导体激光, 相对钬激光和绿激光, 波长具有水和血红蛋白双重吸收式特性, 汽化效率更高, 具有良好的切割和凝固止血功能[8]; 1 470 nm激光汽化切割过程中的组织穿透力为1~3 mm, 产生的凝固带仅为0.4~0.6 mm, 对正常组织的损伤较小[9]。

与传统TURBT相比, 1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除术可以有效避免术中高频电流引起的闭孔神经反射, 减少手术干扰因素, 降低膀胱穿孔等并发症的发生率, 使术者更能精准地控制肿瘤切除范围及深度[10]。1 470 nm激光良好的止血效果可以减少手术创面的渗血, 使手术视野保持清晰, 降低术中灌洗液的使用频率, 缩短手术时间, 减少术后血尿的发生, 缩短留置导尿时间[10, 11]。易文发等[12]、任晓磊等[13]的临床研究证明, 1 470 nm激光经尿道汽化切除治疗NMIBC在手术安全性及减少术后并发症方面优于TURBT, 尤其对高危高龄患者的预后改善明显, 此结论与本次研究报道结果基本相符。此外, 精确的肿瘤病理学分级对于NMIBC患者至关重要, 决定其术后进一步治疗方案, 病理提示T1G3（高级别尿路上皮癌）患者属于高危NMIBC, 在术后即刻膀胱灌注+诱导及维持灌注的治疗方案基础上, 应评估疾病进展风险, 延长随访时间, 多次复发者应行根治性膀胱切除术。1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除术可以减少组织损伤, 最大限度避免膀胱肿瘤基底部热损伤变性, 完整切除的肿瘤组织为术后病理分期分级的精确性提供了保障。在对NMIBC的不同治疗手段进行评价时, 术后复发率是最关键的问题, 常德辉等[14]对经尿道1 470 nm激光整块切除NMIBC和TURBT比较发现, 前者术后膀胱癌复发率低于TURBT, 对T1G3肿瘤检出率高于TURBT。这可能与术中1 470 nm激光能够深达浆膜层整块切除膀胱肿瘤, 降低了脱落肿瘤细胞种植转移的概率有关。

NMIBC术后膀胱灌注应在24 h内尽早完成, 如能在手术室或者复苏室完成效果最佳[15]。NMIBC术后即刻膀胱灌注能明显降低膀胱肿瘤复发率, 其原理是术后即刻灌注可以杀灭术中脱落的癌细胞, 降低癌细胞播散种植的可能[16]。吉西他滨是NMIBC术后膀胱灌注化疗的常用药物之一, 是新型的脱氧胞苷类似物, 主要作用于肿瘤DNA合成期的S期细胞, 且分子量相对较大, 不易被膀胱黏膜吸收, 具有良好的抗肿瘤活性和较高的安全性[17]。邓湘宁等[18]研究证明, 吉西他滨可显著抑制膀胱癌T24细胞增殖, 诱导增强抑癌基因表达, 对膀胱癌的细胞抑制率达到97.6%。

综上所述, 1 470 nm激光经尿道膀胱肿瘤整块切除术联合吉西他滨术后即刻灌注治疗NMIBC临床效果较好, 安全性高, 对术后病理分期分级影响小, 值得临床推广应用。但本次研究样本数量少, 其远期效果期待多中心、大样本量的前瞻性研究进一步确认。

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