引用本文
胡金鼎, 张建军, 闫会秋, 徐亚光, 石汝骥, 程镇, 汪生辉. 血清VEGF、TSGF及CA125对浸润性膀胱癌患者预后的预测价值[J]. 微创泌尿外科杂志, 2020,9(6): 400-405.
HU Jinding, ZHANG Jianjun, YAN Huiqiu, XU Yaguang, SHI Ruji, CHENG Zhen, WANG Shenghui. Predictive value of serum VEGF, TSGF and CA125 for prognosis in patients with invasive bladder cancer. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2020,9(6): 400-405.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2020.06.009
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血清VEGF、TSGF及CA125对浸润性膀胱癌患者预后的预测价值
胡金鼎1, 张建军2, 闫会秋1, 徐亚光1, 石汝骥1, 程镇1, 汪生辉1
1聊城市第二人民医院泌尿外科 52600 山东临清
2山东省立医院泌尿外科
通信作者：胡金鼎,hujinding1982@163.com
收稿日期: 2020-02-27
摘要

目的： 探讨血清血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤特异性生长因子（TSGF）及糖类抗原125（CA125）对浸润性膀胱癌（IBC）患者预后的预测价值。方法： 选取118例接受经尿道等离子电切术的IBC患者为研究对象,分析不同临床特征患者血清VEGF、TSGF及CA125水平差异。根据患者治疗结束后5年的预后情况分为生存组（86例）和死亡组（32例）,研究影响预后的相关因素,探讨VEGF、TSGF及CA125对IBC患者预后的预测价值。结果： 不同肿瘤分期、病理分级和有无转移患者血清VEGF、TSGF及CA125水平差异有统计学意义（ P<0.05）,与生存组相比,死亡组中T3期、高级别和转移患者比例相对较高,死亡组血清VEGF、TSGF、CA125水平也显著升高（ P<0.05）。多因素分析显示,肿瘤分期、病理分级、有无转移和血清VEGF、TSGF、CA125的表达情况是影响IBC患者预后的重要危险因素（ P<0.05）。血清VEGF、TSGF、CA125预测患者不良预后的AUC分别为0.848、0.818、0.825,血清VEGF、TSGF及CA125高表达患者5年生存率显著低于低表达患者（ P<0.05）。结论： 血清VEGF、TSGF及CA125的表达与IBC的临床特征及预后有关,检测血清VEGF、TSGF及CA125水平对IBC的预后判断具有参考价值。

关键词: 膀胱癌; 预后; 血管内皮生长因子; 肿瘤特异性生长因子; 糖类抗原125
中图分类号:R737.35 文献标志码:A
Predictive value of serum VEGF, TSGF and CA125 for prognosis in patients with invasive bladder cancer
HU Jinding1, ZHANG Jianjun2, YAN Huiqiu1, XU Yaguang1, SHI Ruji1, CHENG Zhen1, WANG Shenghui1
1Dependent of Urology, Liaocheng Second People's Hospital, Linqing 252600, China
2Dependent of Urology, Shandong Provincial Hospital
Corresponding author：HU Jinding,hujinding1982@163.com
Abstract

Objective： To investigate the prognostic value of vascular endothelial growth factor （VEGF）, tumor-specific growth factor （TSGF） and carbohydrate antigen 125 （CA125） in patients with invasive bladder cancer （IBC）.Methods： A total of 118 IBC patients undergoing transurethral plasma electrotomy were selected as subjects. The differences in serum VEGF, TSGF and CA125 levels in patients with different clinical characteristics were analyzed. The patients were divided into a survival group （86 cases） and a death group （32 cases） according to their 5-year prognosis after treatment. The risk factors that affected the prognosis were studied. The prognostic value of VEGF, TSGF and CA125 in patients with IBC was investigated.Results： There were statistically significant differences in serum VEGF, TSGF and CA125 levels among patients with different tumor stages, pathological grades and with or without metastasis （ P< 0.05）. Compared with the survival group, the proportion of patients with stage T3, high grade and metastasis in death group was significantly increased, and the serum levels of VEGF, TSGF and CA125 in death group were also significantly increased （ P< 0.05）. Multivariate analysis showed that tumor stage, pathological grade, metastasis and the expression of VEGF, TSGF and CA125 were important risk factors for the prognosis of patients with IBC （ P < 0.05）. The AUC of serum VEGF, TSGF and CA125 predicting poor prognosis of patients was 0.848, 0.818 and 0.825, respectively. The 5-year survival rate of patients with high serum VEGF, TSGF and CA125 levels was significantly lower than in those with low levels （ P< 0.05）.Conclusion： The levels of VEGF, TSGF and CA125 are related to the clinical features and prognosis of patients with IBC. The levels of VEGF, TSGF and CA125 can be used to predict the prognosis of IBC.

Keyword: bladder cancer; prognosis; vascular endothelial growth factor; tumor-specific growth factor; carbohydrate antigen 125

肌层浸润性膀胱癌（invasive bladder cancer, IBC）是临床上常见的膀胱癌类型, 具有恶性程度高、易转移、预后差的特点[1, 2]。目前医学界普遍认为, 肿瘤分级和分期是影响膀胱癌患者生存预后的主要因素, 临床上也主要依据术后病理检测结果来指导肿瘤疾病的后续治疗[3], 但IBC术后的进展率仍然较高, 亟需寻找新的IBC预后评估指标。肿瘤疾病的预后受诸多因素的影响, 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、肿瘤特异性生长因子（tumor-specific growth factor, TSGF）及糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）参与肿瘤的发生及发展过程, 但其表达与IBC预后关系的报道较少[4]。本研究通过检测118例IBC患者血清VEGF、TSGF及CA125水平, 分析各指标与肿瘤分期和预后的关系, 重点探讨VEGF、TSGF及CA125检测对IBC预后的预测价值。

1 资料与方法
1.1 一般资料

选取2011年1月– 2014年1月聊城市第二人民医院泌尿外科收治的IBC患者118例, 其中男60例, 女58例, 年龄55~79岁, 平均（69.52± 6.34）岁。肿瘤直径0.7~5.2 cm, 平均（2.83± 1.08）cm; 肿瘤单发81例, 多发37例。根据国际抗癌联盟（UICC）TNM分期方法及WHO膀胱癌恶性程度分级系统[5]判定肿瘤分期T2期64例, T3期54例; 病理分级：低级别62例, 高级别56例; 有转移者19例, 无转移者99例。

纳入标准：①首次诊断, 经膀胱镜和病理检测确诊[6]; ②年龄≥ 55岁; ③拒绝接受根治性膀胱切除术治疗, 术前未接受放化疗和生物治疗; ④术前血常规正常, 无感染和泌尿系疾病; ⑤病理及随访资料完整, 按要求接受治疗和随访。排除标准：①心、肝、肾等脏器功能严重异常; ②患有其他恶性肿瘤、自身免疫疾病、血液疾病以及围手术期出现严重并发症者; ③患泌尿系统结石、感染及有泌尿系统手术史者; ④近1个月内接受激素或免疫抑制剂治疗者; ⑤临床资料缺失或随访记录不全者。研究方案经医院医学委员会审核, 研究对象均知情并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均接受经尿道等离子电切术, 采取硬膜外麻醉或气管插管全身麻醉, 取截石位, 常规消毒铺巾, 经尿道置入F26电切镜, 镜下观察肿瘤位置、体积大小、与周围组织关系、形状等, 应用奥林巴斯（日本）等离子电切系统进行操作, 设置等离子电切功率100~120 W, 电凝功率60~80 W, 术中保持膀胱处于半充盈状态, 以等渗生理盐水对膀胱进行冲洗, 采取逆行或顺行方法, 将肿瘤部位及其基底部附近2 cm膀胱组织切除至深肌层, 并且对膀胱外脂肪组织予以汽化, 尽量全层切除以达根治目的; 术中应避免挤压肿瘤, 使肿瘤可被整块切除。术后24 h内行吡柔比星（辉瑞制药, 国药准字H20045983）灌注化疗：吡柔比星30 mg加入50 mL葡萄糖注射液进行膀胱灌注, 每周1次, 灌注8次后改为每月1次, 共治疗1年; 术后半月接受GC化疗：第1、8、15天静脉滴注吉西他滨（豪森, 国药准字20030104）, 剂量为1.0 g/m2, 次日静脉滴注顺铂（齐鲁制药, 国药准字H37021358）, 剂量为70 mg/m2, 4周为1个疗程, 共化疗4个疗程。

所有患者均在术后6周接受二次电切治疗。

1.2.2 观察指标 ①收集患者年龄、性别、肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤分期以及有无转移等临床资料; ②采集术前患者空腹外周血5 mL, 静置30 min, 3 000 r/min低温离心10 min（离心机半径为8 cm）, 分离血清置于﹣80℃冰箱待检; ③采用酶联免疫法检测血清VEGF、TSGF水平, 检测试剂来自武汉博士德公司, 全自动酶标仪为芬兰Labsystem公司MK3型; 采用免疫荧光法检测CA125水平, 免疫荧光分析仪为新波生物公司AutoDelfia型。

1.2.3 跟踪随访 患者自化疗结束后通过门诊或电话随访患者生存情况, 统计患者的5年生存率, 分析影响预后的危险因素。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计分析, 计量资料以 x¯±s表示, 组间比较采用t检验; 计数资料以%表示, 组间比较采用χ 2检验; 多因素生存分析采用Cox回归模型, 绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析VEGF、TSGF及CA125对预后的预测价值, 采用Kaplan-Meier方法进行生存分析; 以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 不同临床特征患者血清VEGF、TSGF及CA125的表达

不同肿瘤分期、病理分级和有无转移患者血清VEGF、TSGF及CA125水平比较, 差异有统计学意义（P< 0.05）, 而血清VEGF、TSGF及CA125的表达情况与患者年龄、性别、肿瘤数目、肿瘤直径无关（P> 0.05）。详见表1。

表1 不同临床特征患者血清VEGF、TSGF及CA125水平比较
2.2 不同预后患者临床特征分析

与生存组相比, 死亡组中T3期、高级别和转移患者比例相对较高, 差异有统计学意义（P< 0.05）; 不同预后患者年龄、性别、肿瘤数目、直径比较, 差异无统计学意义（P> 0.05）, 详见表2。

表2 不同预后患者临床特征分析 n(%)
2.3 不同预后患者血清VEGF、TSGF、CA125水平比较

死亡组血清VEGF、TSGF、CA125水平均明显高于生存组, 差异有统计学意义（P< 0.05）。详见表3。

表3 不同预后患者血清VEGF、TSGF、CA125水平比较 $\bar{x}± s$
2.4 患者预后的多因素分析

Cox多因素分析显示, 肿瘤分期、病理分级、有无转移和血清VEGF、TSGF、CA125的表达情况是影响膀胱癌患者预后的重要危险因素（P< 0.05）。详见表4。

表4 影响预后的多因素分析
2.5 血清VEGF、TSGF、CA125对预后的预测价值

血清VEGF、TSGF、CA125预测IBC患者死亡的AUC分别为0.848、0.818、0.825, 最佳临界值为VEGF< 497.24 ng/L、TSGF< 64.95 U/mL、CA125< 25.42 IU/mL。血清VEGF、TSGF、CA125预测IBC患者预后的敏感度和特异度方面差异无统计学意义（P> 0.05）; 联合检测特异度较单独检测差异无统计学意义（P> 0.05）; 而联合检测敏感度则显著高于单独检测（P< 0.05）。见表5及图1。

表5 血清VEGF、TSGF、CA125对IBC患者预后的预测价值

图1 VEGF、TSGF、CA125预测预后的ROC曲线

2.6 不同VEGF、TSGF及CA125表达患者预后情况

血清VEGF、TSGF及CA125高表达患者5年生存率显著小于低表达患者, 差异有统计学意义（P< 0.05）, VEGF高表达与低表达的5年生存率分别为43.18%（19/44） vs. 90.54%（67/74）（χ 2=33.111, P=0.000）; TSGF高表达与低表达的5年生存率分别为45.83%（22/48） vs. 91.43%（64/70）（χ 2=30.928, P=0.000）; CA125高表达与低表达的5年生存率分别为40.91%（18/44） vs. 91.89%（68/74）（χ 2=39.896, P=0.000）。肿瘤分期T2、T3患者的5年生存率分别为81.25%（52/64） vs. 62.96%（34/54）（χ 2=6.369, P=0.012）; 病理分级低级别与高级别的5年生存率分别为82.26%（51/62） vs. 62.50%（35/56）（χ 2=6.798, P=0.009）; 肿瘤有无转移患者的5年生存率分别为52.63%（10/19） vs. 76.77%（76/99）（χ 2=7.189, P=0.007）, 差异有统计学意义（图2）。

图2 不同血清VEGF、TSGF及CA125表达患者Kaplan-Meier生存曲线

图3 不同肿瘤分期、病理分级和有无转移患者Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

IBC发生率为（1.4~3.8）/10万人, 居全部恶性肿瘤的第9位, 病死率居于第13位[7]。外科手术是IBC的主要治疗方式。传统根治性膀胱全切术创伤大、操作复杂, 患者术后生活质量明显下降, 不适合高龄及存在严重基础疾病患者[8]。目前, 越来越多的学者主张采用保留膀胱的肿瘤切除术, 并辅助术后放化疗和膀胱灌注治疗, 从而达到保留器官且改善预后的目的[9]。经尿道等离子电切术是一种保留膀胱的新型治疗方式, 能够有效降低手术并发症, 改善患者生活质量, 但存在较高的复发和进展风险[10]。据报道, 膀胱癌患者在接受经尿道肿瘤切除术后, 复发和进展率高达45%~80%, 再次就诊时病灶可能已发生扩散, 后期治疗预后不理想, 生存率较低[11, 12]。早期评估患者预后和筛查高危因素对于IBC的临床治疗具有重要意义。本研究结果表明, 死亡组血清VEGF、TSGF、CA125水平高于生存组; Logistic回归分析同样显示, 除肿瘤分期、病理分级、有无转移等已明确的危险因素外, 血清VEGF、TSGF、CA125高表达也是导致膀胱癌患者预后不良的危险因素, 从而证实VEGF、TSGF、CA125与IBC患者预后存在密切关系, 这可能对IBC患者预后的评估具有重要意义。

VEGF是一种较强的促血管生长因子, 能够促进血管内皮细胞的有丝分裂, 使内皮细胞以出芽形式增殖, 从而介导血管及淋巴管的新生[13]。多数肿瘤细胞能够刺激VEGF的合成与释放, VEGF又能促进肿瘤病灶血管增生, 为肿瘤细胞增殖、侵袭和转移提供有利条件[14]。TSGF是肿瘤的一种早期标志物, 主要由肿瘤细胞及肿瘤血管生长过程中产生的糖蛋白、糖脂组成, 其表达与肿瘤的浸润、转移和肿瘤血管新生有关[15]。TSGF在肿瘤疾病诊断中具有较高敏感度和特异度, 随着肿瘤的进展, TSGF被大量表达并释放入血, 进而促进血管新生[16]。CA125是一种糖基抗原, 能够影响细胞的粘附作用, 在肿瘤生物学特性的检测中发挥重要作用[17]。有研究表明, CA125能抑制免疫细胞的正常功能, 使得肿瘤细胞逃避免疫功能的识别和攻击; 另外, CA125能够与腹膜上的锚定糖蛋白结合, 利于肿瘤向腹膜发生转移[18]。本研究结果显示, 不同肿瘤分期、病理分级和有无转移患者血清VEGF、TSGF及CA125水平存在显著差别, 说明VEGF、TSGF及CA125的表达与IBC的病情进展及恶性程度有关, 当血清中三项指标水平较高预示癌细胞恶性程度较高, 存在较大进展可能性, 应加强随访和拟定积极的治疗措施。Log Rank检验表明, 血清VEGF、TSGF及CA125低表达患者术后5年生存率显著高于高表达患者, 提示血清VEGF、TSGF及CA125表达与IBC患者术后生存状况存在一定联系。绘制ROC曲线得出血清VEGF、TSGF、CA125预测患者死亡的AUC分别为0.848、0.818、0.825, 取VEGF< 497.24 ng/L、TSGF< 64.95 U/mL、CA125< 25.42 IU/mL为临界值, 三者预测敏感度和特异度无明显差异。因此, 分析术前血清VEGF、TSGF、CA125水平有助于评估接受经尿道膀胱肿瘤切除术患者的预后情况, 当三项指标超过临界值时, 患者预后可能较差, 应采取积极的治疗措施并适时跟踪随访, 以提高患者生存率。

综上所述, 术前血清VEGF、TSGF、CA125水平与IBC患者肿瘤分期、病理分级和有无转移有关, 检测血清中三项指标水平对于早期评估患者预后以及早期拟定合理治疗方案具有良好效果。在临床工作中此三项检测操作简单, 重复性强, 可作为术前评估患者预后的参考指标。本研究为横断面研究, 并未对VEGF、TSGF、CA125进行动态监测, 今后可行动态监测该三项水平变化, 以及时了解IBC患者的治疗效果。

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