引用本文
刁玉荣, 王睿, 孙振层. 经尿道钬激光肿瘤切除术对非肌层浸润性膀胱癌患者血清CEA,TK1和NMP22的影响[J]. 微创泌尿外科杂志, 2020,9(6): 395-399.
DIAO Yurong, WANG Rui, SUN Zhenceng. Effect of transurethral holmium laser resection of bladder tumor on tumor factors in patients with non-muscular invasive bladder cancer. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2020,9(6): 395-399.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2020.06.008
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经尿道钬激光肿瘤切除术对非肌层浸润性膀胱癌患者血清CEA,TK1和NMP22的影响
刁玉荣1, 王睿1, 孙振层1
1东南大学附属中大医院江北院区泌尿外科 210000 南京
通信作者：刁玉荣,congfu6673@163.com
收稿日期: 2020-05-18
摘要

目的： 探讨经尿道钬激光膀胱肿瘤切除术（HoLRBT）治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的效果及对肿瘤因子的影响。方法： 回顾分析134例NMIBC患者临床资料,其中68例行HoLRBT术治疗患者为HoLRBT组,66例行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）治疗患者为TURBT组。对比两组手术资料、并发症以及术后复发情况。检测两组手术前后血清癌胚抗原（CEA）、胸苷激酶1（TK1）以及尿液核基质蛋白22（NMP22）水平。结果： HoLRBT组患者手术时间、尿管留置时间、住院时间显著短于TURBT组,但HoLRBT组住院费用则高于TURBT组（ P<0.05）。HoLRBT组患者术中膀胱穿孔和闭孔神经反射发生率显著低于TURBT组（ P<0.05）;HoLRBT组术后6个月、1年和3年时复发率较TURBT组也显著降低（ P<0.05）。术后1个月时,两组血清CEA、TK1水平及尿NMP22水平均明显降低,且HoLRBT组低于TURBT组（ P<0.05）。结论： 与TURBT术相比,HoLRBT治疗NMIBC的效果显著,能有效减少手术并发症和降低术后复发率。

关键词: 非肌层浸润性膀胱癌; 经尿道; 钬激光; 复发; 肿瘤因子
中图分类号:R737.14 文献标志码:A
Effect of transurethral holmium laser resection of bladder tumor on tumor factors in patients with non-muscular invasive bladder cancer
DIAO Yurong1, WANG Rui1, SUN Zhenceng1
1Department of Urology, Jiangbei Hospital, Zhongda Hospital, Southeast University, Nanjing, 210000, China
Corresponding author： DIAO Yurong, congfu6673@163.com
Abstract

Objective： To investigate the efficacy of transurethral holmium laser resection of bladder tumor （HoLRBT） in the treatment of non-muscular invasive bladder cancer （NMIBC） and its effect on tumor factors.Methods： The clinical data of 134 patients with NMIBC were retrospectively analyzed. Patients treated with HoLRBT were enrolled as HoLRBT group （ n=68） and those treated with transurethral resection of bladder tumor （TURBT） were enrolled as TURBT group （ n=66）. Surgical data, complications and postoperative recurrence were compared between the two groups. The serum carcinoembryonic antigen （CEA） and thymidine kinase 1 （TK1） and urinary nuclear matrix protein 22 （NMP22） levels were determined in two groups before and after surgery.Results： The operation time, catheter indwelling time and hospital stay in HoLRBT group were significantly shorter than those in TURBT group, and the hospitalization cost in HoLRBT group was significantly greater than that in TURBT group （ P< 0.05）. The incidences of bladder perforation and obturator nerve reflex in HoLRBT group were significantly lower than those in TURBT group （ P< 0.05）. The recurrent rate in HoLRBT group at 6th month, 1st year and 3rd year after surgery was significantly lower than that in TURBT group （ P< 0.05）. One month after surgery, serum CEA, TK1 and NMP22 levels in two groups were significantly reduced, and those in HoLRBT group were significantly lower than those in TURBT group （ P< 0.05）.Conclusion： Compared with TURBT, HoLRBT has a significant effect in the treatment of NMIBC, which can effectively reduce surgical complications and postoperative recurrent rate.

Keyword: non-muscular invasive bladder cancer; transurethral; holmium laser; recurrence; tumor factors

膀胱癌是泌尿生殖系统中高发的恶性肿瘤, 尤其在男性群体中, 发病率位居所有恶性肿瘤的第4位[1]。非肌层浸润性膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer, NMIBC）是一种常见膀胱癌类型, 占初发性膀胱肿瘤的70%[2]。NMIBC浸润深度一般在膀胱黏膜固有层, 存在较高的深部进展风险, 且易复发、易转移, 需要及时治疗控制病情进展[3]。目前, NMIBC多采用手术治疗, 其中经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）是NMIBC的首选术式, 但其采取分块切除的方法, 破坏了肿瘤的完整性, 不仅影响术后病理学诊断, 还会增加肿瘤种植播散的风险[4]。随着医学技术的发展, 激光治疗在在膀胱肿瘤治疗方面的应用价值受到越来越多的关注[5]。我们回顾性分析2015年1月– 2017年1月收治134例NMIBC患者临床资料, 对比经尿道钬激光膀胱肿瘤切除术（holmium laser resection of bladder tumor, HoLRBT）和TURBT治疗NMIBC的效果及安全性, 观察两种术式治疗后患者的复发情况, 为NMIBC的临床治疗提供参考。

1 资料与方法
1.1 一般资料

回顾分析2015年1月– 2017年1月在本院接受手术治疗的NMIBC患者的临床资料, 纳入标准：①经术后病理检测确诊为NMIBC[6]; ②病理分期Ta~T1期; ③单发或多发肿瘤, 未发生转移; ④肿瘤直径在1~3 cm; ⑤积极配合手术治疗, 随访资料完整。排除标准：①尿道狭窄、尿路结石及前列腺增生者; ②浸润性膀胱癌或已发生转移者; ③既往泌尿系统手术史患者; ④凝血功能异常、免疫性疾病、心肝肾脏器功能障碍; ⑤其他手术禁忌证; ⑥未按要求接受治疗或随访资料不全。

最终选出符合条件的患者134例, 其中男81例, 女53例, 年龄36~74岁, 平均（51.69± 9.38）岁。肿瘤直径10~28 mm, 平均（21.43± 5.86）mm; 单发肿瘤89例, 多发肿瘤（2~4枚）35例; 病理分期：Ta期57例, T1期77例。根据手术方法不同将研究对象分为两组, 其中68例接受HoLRBT术治疗（HoLRBT组）, 66例接受TURBT术治疗（TURBT组）。两组患者在性别、年龄和肿瘤情况方面比较, 差异无统计学意义（P> 0.05）。见表1。

表1 两组基础资料比较
1.2 手术方法

HoLRBT术：患者接受全身麻醉, 取截石位, 将GYRUS观察镜（GYRUS, 英国）经尿道置入膀胱, 灌注生理盐水, 观察膀胱肿瘤的大小、部位及形态特征, 明确肿瘤切除范围, 置入550 μ m钬激光光纤（Lumenis, 美国）, 使用60 W科医人钬激光, 功率为25~40 W, 频率为15~25 Hz, 输出功率为1.2~2.4 J; 于肿瘤外周1 cm进行环形汽化切割, 深度达肌层, 配合水流推进式切割, 将肿瘤及周围组织完全切除, 灼烧病灶周围2 cm范围基底和正常黏膜, 以Elick（Olympus, 日本）吸出切除组织, 若切除的肿瘤组织较大, 则切割后吸出, 术后留置三腔气囊导尿管（Bard, 美国）。

TURBT术：患者接受全身麻醉, 取截石位, 将F24Wolf电切镜（Wolf, 德国）经尿道置入膀胱, 确定肿瘤的大小、部位、形态特征及切除范围, 设置电切功率为200 W, 电凝功率为100 W; 对于较小肿瘤, 由基底部开始电切直至膀胱浅肌层; 对于较大肿瘤, 首先切除膀胱表面凸起肿瘤, 再切割瘤体基底部至膀胱壁肌层, 电凝灼烧病灶周围2 cm范围正常黏膜, 以Elick吸出切除组织, 常规留置三腔气囊导尿管。

术后以40 mg吡柔比星（辉瑞制药, 国药准字H20045983）进行膀胱灌注化疗, 吡柔比星用50 mL葡萄糖注射液（5%）溶解后灌注, 每周1次, 8周后改为每月1次, 共治疗1年。无膀胱穿孔者于术后24 h内进行, 膀胱穿孔者于术后1周开始膀胱灌注化疗。

1.3 观察指标

①记录两组手术时长、尿管留置时间、住院时间以及费用情况, 统计两组患者术中膀胱穿孔、闭孔神经反射以及术后出血、尿道狭窄等并发症情况。②采集两组患者术前及术后1个月时外周静脉血3 mL, 以3 000 r/min（离心机半径10 cm）离心10 min, 收集患者血清, 采用化学发光法检测血清CEA、TK1水平, 相关试剂购于德国SIEMENS公司; 留取患者术前及术后1个月复诊时洁净中段尿100 mL, 采取酶联免疫法检测尿NMP22水平, 检测试剂购于武汉华美公司。③随访自手术结束后开始, 每3个月门诊复查, 首先采用超声或膀胱镜检查, 对于疑似患者采集组织标本, 尿路、盆腔或淋巴结等部位出现新发肿瘤者即为复发, 随访截止时间为2019年12月。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行分析, 计量资料采用$\bar{x}± s$描述, 组间比较采用t检验; 计数资料以百分比表示, 组间比较采用χ 2检验; 以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组手术情况比较

HoLRBT组患者手术时间、尿管留置时间以及住院时间均显著短于TURBT组, 但HoLRBT组住院费用高于TURBT组（P< 0.05）。见表2。

表2 两组手术情况比较
2.2 两组并发症情况比较

HoLRBT组患者术中发生膀胱穿孔和闭孔神经反射发生率显著低于TURBT组（P< 0.05）; 而HoLRBT组术后出血、尿道狭窄发生率与TURBT组相比, 差异无统计学意义（P> 0.05）。见表3。

表3 两组并发症情况比较 %(n)
2.3 两组复发情况比较

HoLRBT组术后6个月、1年和3年时复发率较TURBT组显著降低, 差异有统计学意义（P< 0.05）。见表4。

表4 两组术后复发情况比较 %(n)
2.4 两组血清CEA、TK1及尿NMP22指标比较

术前, HoLRBT组患者血清CEA、TK1水平及尿NMP22水平与TURBT组相比, 差异无统计学意义（P> 0.05）; 而术后1个月时, HoLRBT组患者血清CEA、TK1水平及尿NMP22水平较TURBT组明显降低（P< 0.05）。见表5。

表5 两组血清CEA、TK1及尿NMP22指标比较
3 讨论

NMIBC是指肿瘤局限于黏膜层或黏膜下层, 而尚未在肌层内浸润生长的一类膀胱癌, 包括Ta期、T1期膀胱癌和原位癌[7]。由于黏膜固有层中存在丰富的血管和淋巴管, 导致肿瘤具有较高的扩散和进展风险[8]。TURBT术是目前治疗NMIBC的金标准, 但其采用分块切割方法, 容易造成肿瘤细胞的种植和散播; 另外, TURBT也存在切除不彻底、术野小的缺点, 会给临床治疗效果造成一定影响[9, 10]。

随着激光技术在外科手术中应用, 以其疗效好、创伤小、安全性高的优点, 获得了广大患者和医护人员的认可。尤其是钬激光和铥激光的应用, 为泌尿系统肿瘤疾病的治疗提供了新的方向[11]。钬激光的组织穿透能力较弱, 能极大降低手术创伤性; 同时具有良好切割和电凝效果, 可满足多种手术治疗的需求, 成为肿瘤疾病治疗的可靠方法[12]。本研究结果显示, 与TURBT术相比, HoLRBT组的手术时间、尿管留置时间以及住院时间均明显缩短, 且术中膀胱穿孔和闭孔神经反射发生率也明显降低。钬激光操作简单, 能够对目标组织精准切割, 减少对周围组织的创伤, 同时也避免灼烧形成焦痂, 从而影响病理标本的检测; 且钬激光在工作中不产生电流, 不刺激闭孔神经, 可有效规避术中周围组织误伤的风险, 增加了手术的安全性。

有研究发现, 高级别NMIBC术后内的复发率在50%以上, 且约25%的NMIBC患者术后肿瘤可能会进展至更高级别, 因此预防肿瘤复发是提高癌症患者预后的关键[13, 14]。肿瘤标志物在肿瘤细胞生长、分化和转移过程中发挥重要作用, 检测肿瘤因子水平能够判断肿瘤疾病的进展状况, 对评估术后复发风险具有重要意义。CEA是一种肿瘤相关性抗原, 参与调控细胞黏附作用, 对于肿瘤疾病筛查、诊断具有重要应用价值[15]。TK1是DNA增殖过程中的关键酶类, 其表达水平与细胞增殖速度密切相关, 可用于评估肿瘤疾病治疗效果, 预测肿瘤复发风险[16]。NMP22是细胞核的结构蛋白, 参与DNA复制、转录和翻译的调控过程, 是膀胱癌筛查和预后监测的辅助标志物[17]。马进华等[18]研究发现, 采用HoLRBT术治疗NMIBC可有效清除肿瘤细胞, 缓解手术造成的氧化应激反应, 促进抑癌因子分泌和抑制VEGF、IGF-I等肿瘤因子生成, 对提高疾病转归具有良好效果。本研究结果显示, HoLRBT组术后6个月、1年和3年时复发率较TURBT组均明显降低, HoLRBT组患者术后1个月血清CEA、TK1水平以及尿NMP22水平也明显低于TURBT组, 提示HoLRBT术治疗NMIBC的效果较好, 可减少术后复发概率, 降低肿瘤因子的表达水平, 从而提高患者预后。膀胱癌术后复发的原因较多, 除肿瘤分期、遗传等因素外, 肿瘤是否残余也直接影响治疗效果。HoLRBT术野较为清晰, 切割准确, 解剖层次清晰, 能有效降低肿瘤漏切的可能, 从而有助于减少血清肿瘤标志物的表达, 降低复发和转移风险; 另外钬激光具有切割和凝固止血双重作用, 在切割肿瘤的同时可以有效封闭肿瘤滋养血管和周围的淋巴管, 减少肿瘤细胞扩散, 从而导致血清中CEA、TK1以及尿NMP22表达量明显降低。

综上所述, 与TURBT相比, HoLRBT对于NMIBC的治疗效果更为显著, 具有创伤小、并发症少的优点, 能够有效降低患者术后血清CEA、TK1以及尿NMP22的表达量, 减少复发风险, 在NMIBC的临床治疗中有良好的应用价值。

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