引用本文
曹勇, 厉进雪, 王文峰, 厉波, 杨玉苗, 吴利兵. 二次电切联合卡介苗膀胱灌注治疗高级别非肌层浸润性膀胱癌的疗效分析[J]. 微创泌尿外科杂志, 2020,9(5): 337-341.
CAO Yong, LI Jinxue, WANG Wenfeng, LI Bo, YANG Yumiao, WU Libing. Efficacy of second transurethral resection combined with BCG instillation in the treatment of high-grade non-muscle invasive bladder cancer. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2020,9(5): 337-341.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2020.05.010
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二次电切联合卡介苗膀胱灌注治疗高级别非肌层浸润性膀胱癌的疗效分析
曹勇1, 厉进雪1, 王文峰1, 厉波1, 杨玉苗1, 吴利兵1
1日照市中心医院泌尿外科 276800 山东日照
通信作者：曹勇,caoyongrz@126.com
收稿日期: 2020-03-09
摘要

目的：探讨二次电切联合卡介苗膀胱灌注治疗高级别非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的疗效及安全性。方法：回顾性对照研究2015年2月–2019年2月手术治疗的67例NMIBC患者临床资料。依据收治时间段分为两组,2015年2月–2016年4月的患者采用单次电切治疗归为A组,共24例,该组患者于电切术后2周开始卡介苗膀胱灌注治疗;2016年5月–2019年2月的患者采用二次电切治疗归为B组,共43例,该组患者首次电切术后3周行第二次电切术,第二次电切术后2周开始卡介苗膀胱灌注治疗。卡介苗膀胱灌注治疗方案为：卡介苗120 mg/次,1次/周×6周+1次/2周×6周+1次/月×10个月。分析两组患者术后2年内的肿瘤复发率、进展率、中位无复发生存期,观察卡介苗膀胱灌注的不良反应情况。结果：A组中肿瘤复发率为37.50%,复发患者的中位无复发生存时间为11.40个月（6~18个月）,3例进展为肌层浸润性膀胱癌,1例合并盆腔及腹膜后淋巴结转移,肿瘤进展率为12.50%;B组中肿瘤复发率为16.30%,复发患者的中位无复发生存时间为16.51个月（9~24个月）,2例进展为肌层浸润性膀胱癌,1例盆腔淋巴结转移,肿瘤进展为6.98%,两组间2年无复发生存率、肿瘤进展率、中位无复发生存时间比较均差异有统计学意义（ P<0.05）。67位患者中有47例出现不同程度的尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状,其中肉眼血尿患者3例（A组1例,B组2例）,并发膀胱炎患者5例（A组2例,B组3例）,继发发热患者1例（B组）,两组比较差异无统计学意义（ P>0.05）。结论：采用二次电切联合卡介苗膀胱灌注治疗高级别NMIBC患者可减少术后肿瘤残留、降低肿瘤复发率、肿瘤进展率,明显延长中位无肿瘤生存期,无严重不良反应。

关键词: 非肌层浸润性膀胱癌; 二次电切; 卡介苗; 复发; 进展
中图分类号:R694 文献标志码:A
Efficacy of second transurethral resection combined with BCG instillation in the treatment of high-grade non-muscle invasive bladder cancer
CAO Yong1, LI Jinxue1, WANG Wenfeng1, LI Bo1, YANG Yumiao1, WU Libing1
1Department of Urology, Rizhao Central Hospital, Rizhao 276800, China
Corresponding author： CAO Yong, caoyongrz@126.com
Abstract

Objective： To investigate the efficacy and safety of second transurethral resection combined with BCG intravesical therapy in the treatment of high-grade non-muscle invasive bladder cancer （NMIBC）.Methods： The clinical data of 67 patients with NMIBC treated surgically from February 2015 to February 2019 were analyzed retrospectively. A total of 24 patients were enrolled in group A （single TURBT）： combined BCG instillation after single TURBT. A total of 43 patients were enrolled in group B （second transurethral resection）： combined BCG instillation after the second electrotomy. The 120 mg BCG was dissolved into 50 mL saline for instillation and kept for 2 h. The following induction scheme was done： BCG 120 mg/time, once every week for 6 weeks; once every two weeks for 6 weeks; once every month for 10 months. The recurrence rate, progression rate, median recurrence-free survival and adverse reactions of BCG in the two groups were analyzed within 2 years after surgery.Results： In group A, the tumor recurrence rate was 37.50%, the progression rate was 12.50%, and the median RFS was 11.4 （6-18） months. In group B, the tumor recurrence rate was 16.30%, the progression rate was 6.98%, and the median RFS was 16.51 （9-24） months. There was statistically significant difference （all P< 0.05）. The incidence rate of adverse effects was 70.14%, and severe symptoms occurred in 9 patients.Conclusions： For high-grade NMIBC patients, second transurethral resection combined with BCG instillation can reduce postoperative residual tumor, postpone postoperative recurrence and progression, prolong the median RFS, and improve prognosis of the patients.

Keyword: non-muscle invasive bladder cancer; second transurethral resection; bacillus calmette guerin; recurrence; progression

膀胱癌是我国泌尿生殖系肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤[1], 2016年新增膀胱癌患者8.05万, 其中80%为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）。对于NMIBC目前主要的治疗方法是经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）以及术后给予化疗药物或卡介苗（bacillus calmette guerin, BCG）膀胱灌注。但是对于高危的NMIBC患者仍面临着高复发率和肿瘤进展的问题。对此, 国内外指南和文献报道中采用二次电切和术后膀胱灌注卡介苗等方法来降低复发率和肿瘤进展率[2, 3]。我们回顾分析于2015年2月– 2019年2月我院手术治疗的67例高级别NMIBC患者的临床病例资料, 探讨二次电切联合卡介苗膀胱灌注治疗高级别NMIBC的疗效和安全性。

1 资料与方法
1.1 临床资料

本研究回顾性分析67例高级别NMIBC患者资料。按照入院顺序, 根据是否进行二次电切分组, 2015年2月– 2016年4月患者设为A组, 采用单次电切治疗, 共24例, 男17例, 女7例, 年龄（62.7± 12.7）岁, 肿瘤直径（2.2± 0.7）cm, 肿瘤数目（1.0± 0.9）枚, 其中16例患者有吸烟史。2016年5月– 2019年2月患者设为B组, 采用二次电切治疗, 共43例, 男32例, 女11例, 年龄（64.2± 9.3）岁, 肿瘤直径（2.4± 0.4）cm, 肿瘤数目（1.2± 0.8）枚, 其中26例患者有吸烟史。两组患者上述指标比较差异无统计学意义（P> 0.05）。两组患者均为初次发病, 术前膀胱镜活检病理均为高级别尿路上皮癌（WHO 1973年分级）, 首次电切后病理均为高级别非肌层浸润性尿路上皮癌, 术前CT/MRI检查无盆腔淋巴结转移, 依据2002年UICC膀胱肿瘤分期标准为T1N0M0。排除标准：①非尿路上皮来源肿瘤; ②活检或首次电切术后病理为肌层浸润性尿路上皮癌; ③膀胱癌复发者; ④存在活动性结核感染, 正在使用免疫抑制剂或者存在免疫缺陷的患者[4]。

1.2 处理方法

患者在连续硬膜外麻醉或全身麻醉下取截石位行TURBT。首次电切, 切除肿瘤及周围1~2 cm正常膀胱黏膜, 深达肌层。二次电切于首次电切术后3~4周进行, 切除范围：原肿瘤基底部、周围炎性水肿区域以及周边可疑肿瘤部位[5]。A组于术后2周开始行BCG膀胱灌注。B组于第二次电切术后2周开始膀胱灌注治疗。BCG灌注方案：BCG 120 mg+灭菌注射用水50 mL膀胱灌注并保留2 h; 开始每周1次, 连续6周; 后改2周1次, 连续6周; 最后改为1个月1次, 连续10个月。术后第1年每3个月行膀胱镜检查、行胸部/腹部CT检查1次; 术后第2年每6个月行膀胱镜、胸部/腹部CT检查1次。记录术后病理结果、影像结果和膀胱灌注的不良反应情况。

1.3 观察指标

观察所有患者的术后病理结果, 肿瘤复发率, 肿瘤进展率, 术后复发时间, 卡介苗膀胱灌注不良反应情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件处理数据, 正态分布的计量资料采用Mean± SD表示, 组间比较采用t检验。计数资料采用二分类变量表示, 组间比较采用χ 2检验, 比较两组间复发率、进展率。以P< 0.05为差异有统计学意义。采用Kaplan-meier法绘制生存曲线, 比较两组的无复发生存时间（recurrence-free survival, RFS）和无进展生存时间（progression-free survival, PFS）。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 患者一般状况比较

两组患者年龄、性别、吸烟史、最大肿瘤直径及肿瘤数量比较差异无统计学意义（P> 0.05）, 见表1。

表1 两组患者一般状况资料比较
2.2 二次电切术后病理结果

B组患者中首次电切术后肿瘤残留9例, 残留率为20.93%, 其中5例病理结果较首次电切术升级, pT2a 2例、pT2b 3例。

2.3 肿瘤复发及进展情况

术后随访2年肿瘤复发及进展情况见图1。A组中有9例术后出现肿瘤复发, 中位无复发生存时间为11.40个月, 3例进展为肌层浸润性膀胱（pT2）, 1例合并盆腔和腹膜后淋巴结转移（N2）, 肿瘤进展率为12.50%, A组中2年无复发生存率为62.50%。B组中有7例术后出现肿瘤复发, 中位无复发生存时间为16.51个月, 其中2例进展为肌层浸润性膀胱癌（pT2）, 1例盆腔淋巴结转移（N2）, 肿瘤进展为6.98%, B组中2年无复发生存率为83.70%。两组间2年复发率由37.50%降至16.30%, 肿瘤进展率由12.5%降至6.98%, 中位无复发生存时间延长5.11个月, 两组比较均差异有统计学意义（P< 0.05）。16例复发病例中13例再次行TURBT, 3例行根治性膀胱切除术（A组1例, B组2例）。

图1 两组患者生存曲线
上图：复发生存曲线; 下图：进展生存曲线

2.4 BCG膀胱灌注副反应情况

67例患者行BCG灌注治疗, 共有47例（70.15%）患者出现不同程度的尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状, 经过休息、多饮水, 3 d后膀胱刺激症状缓解。出现肉眼血尿患者3例（4.48%; A组1例, B组2例）, 并发膀胱炎患者5例（7.46%; A组2例, B组3例）, 继发发热患者1例（1.49%, B组）, 给予延长灌注间隔间期、抗感染及对症治疗后症状消除。

3 讨论

膀胱癌目前是我国泌尿生殖系肿瘤中最为常见的肿瘤之一, 其中90%为尿路上皮癌。对于NMIBC患者采用TUBRT及术后膀胱内灌注BCG或化学药物灌注仍是目前标准的治疗方式[2]。但TURBT术后存在高复发率、进展率的问题, 因此采取何种有效措施来防止肿瘤复发和进展一直是所有学者关注的焦点。膀胱癌的术后复发、肿瘤进展与肿瘤组织的病理分级、肿瘤分期、肿瘤直径、肿瘤数目以及手术切除的效果密切相关[6]。依据WHO 2004年膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统, 高级别尿路上皮癌的术后复发率要显著高于低级别的患者。另外, TURBT术后肿瘤组织残留也是膀胱肿瘤术后复发的重要因素, 多项文献报道Ta期NMIBC患者TURBT术后肿瘤残留率为27%~72%, 而T1期更是高达36.2%~78.0%。当然这与肿瘤的位置有很大关系, 膀胱前壁、膀胱侧隐窝处肿瘤更容易残留[7, 8]。对此, 1991年德国学者首次对TURBT术后8~14 d的患者进行二次电切来降低肿瘤复发率, 随后多国学者对NMIBC患者进行了有关二次电切的临床研究并长期随访, 发现对于部分NMIBC患者在首次TURBT术后进行二次电切, 可以减少首次电切时肿瘤残留, 并可对肿瘤进行精准分期和改善患者预后。目前, 国内外多个泌尿外科学会组织制定的诊疗指南均建议对于部分NMIBC患者进行二次电切[2, 3]。杨诚等在对NMIBC患者二次电切术的临床意义及相关危险因素分析中发现二次电切组的平均RFS和PFS均优于单次电切组[9]。另有文献报道二次电切术患者的总病死率为22%~30%, 低于单次电切组[10, 11]。我们本研究主要针对高级别NMIBC患者, 发现单次TURBT术后肿瘤的残留率为20.93%, 并且通过二次电切联合术后BCG膀胱灌注治疗能够将复发率由37.50%降至16.30%, 肿瘤进展率由12.50%降至6.98%, 中位无复发生存时间延长5.11个月, 显著改善患者的预后。

目前, 在EUA、AUA、NCCN以及2014年版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南中对二次电切的手术适应证基本一致, 包括：①首次TURBT不充分; ②首次电切标本中没有肌层组织; ③T1期肿瘤; ④G3（高级别）肿瘤, 单纯原位癌除外。而对于二次电切的手术时机, 文献报道最短时机为术后即刻, 而最长时间达术后3个月。我们认为首次TURBT术后间隔时间过长会影响后期灌注化疗, 而间隔时间过短又因膀胱黏膜炎性水肿等反应, 易与肿瘤病变混淆而影响术者判断。最新的研究结果表明首次TURBT术后42 d内进行二次电切, 可以显著降低患者的复发率和进展率, 并提高3年无复发生存率[12]。目前各大指南推荐术后2~6周进行二次电切。我们倾向于首次电切术后3~4周后进行二次电切术。同时要求二次电切范围为：原肿瘤区域基底部, 以及原肿瘤区域周边黏膜炎性水肿和其他可疑肿瘤部位。二次电切不仅能够清除残留病灶, 而且能够提高膀胱肿瘤精准分期, 由于术后病理标本中肌层缺失等原因, TURBT术后常存在分期被低估的情况[13]。本研究中发现有11.63%的患者二次电切升级为肌层浸润性膀胱癌。

对于NMIBC患者电切术后给予化疗药物或卡介苗膀胱灌注是降低肿瘤的复发率的重要方法。而针对于高危NMIBC术后首选卡介苗灌注。1976年, Morales等首先在临床中成功应用BCG膀胱灌注治疗膀胱癌, 并发现其可显著降低患者术后复发率[14]。此后国内外多个中心临床对照研究结果证明BCG是中、高危NMIBC患者术后灌注治疗的标准用药, 在疗效上优于表阿霉素、丝裂霉素等。同时研究发现BCG膀胱灌注也是目前唯一能够降低肿瘤进展风险的膀胱灌注用药[15, 16]。目前常用的BCG灌注方案为术后2周开始, 先6周的诱导灌注, 之后进行维持灌注1年[17]。但是, 单次TURBT术后即使应用BCG膀胱灌注, 仍有15%~40%的患者发生肿瘤复发[18]。因此, 我们采用二次电切联合BCG膀胱灌注治疗来降低肿瘤的复发率。

BCG膀胱灌注的主要并发症血尿、膀胱炎、睾丸、附睾结核、发热、膀胱挛缩。本研究中67患者采用卡介苗膀胱灌注治疗, 共有47例患者出现不同程度的尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状, 其中出现肉眼血尿患者3例, 并发膀胱炎患者5例, 继发发热患者1例。大多数患者经过多饮水、休息3 d后能够缓解症状, 个别患者给予给予延长灌注间隔间期、抗感染及对症治疗后症状消除, 能够继续采用BCG膀胱灌注治疗, 没有患者出现不能耐受症状而更换化疗药物膀胱灌注。因此, BCG膀胱灌注预防NMIBC术后复发的治疗是安全的。但目前在我国BCG的价格昂贵, 对于患者负担较高, 我们也仅是对于高级别NMIBC患者采用BCG膀胱灌注治疗。

综上所述, 对于高级别NMIBC患者采用二次电切加术后BCG膀胱灌注治疗可减少术后肿瘤残留、降低肿瘤复发率、肿瘤进展率, 明显延长中位无肿瘤生存期。同时该治疗安全、有效, 我们建议对于高级别NMIBC采用二次电切联合BCG灌注治疗。但本研究为单中心回顾性研究, 样本较少, 有一定局限性, 对于该研究仍有需要多中心大样本的前瞻性研究。

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