引用本文
蔡高平, 杨成, 杨旭凯, 董永超, 张伟君, 谭乐明, 张大伟. 经皮肾镜碎石术后尿脓毒血症发生的独立危险因素预测模型研究[J]. 微创泌尿外科杂志, 2020,9(5): 330-336.
CAI Gaoping, YANG Cheng, YANG Xukai, DONG Yongchao, ZHANG Weijun, TAN Leming, ZHANG Dawei. Percutaneous nephrolithotomy independent risk factor prediction model related to urinary sepsis. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2020,9(5): 330-336.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2020.05.009
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经皮肾镜碎石术后尿脓毒血症发生的独立危险因素预测模型研究
蔡高平1,2, 杨成3, 杨旭凯2, 董永超2, 张伟君2, 谭乐明1,2, 张大伟1,2
1甘肃中医药大学临床医学院 730000 兰州
2联勤保障部队第九四〇医院泌尿外科
3空军军医大学基础医学院学员四大队
通信作者：杨旭凯,yangxk125@126.com
收稿日期: 2019-11-24
摘要

目的：研究上尿路结石患者行经皮肾镜碎石术（PCNL）后引起脓毒血症的相对独立危险因素,为围手术期提供客观依据,并建立独立危险因素的列线图预测模型。方法：回顾性分析2014年1月–2019年3月在联勤保障部队第九四〇医院行PCNL的260例患者的临床资料。依据术后是否进展为脓毒血症,分成病例组及对照组,并分别对其性别、年龄、体质量指数（BMI）、糖尿病史、结石大小、结石数量、结石位置、结石CT值、结石负荷、手术时间、既往泌尿系手术史、术前中段尿培养、术前尿亚硝酸盐、尿白细胞、血小板计数、嗜酸性粒细胞计数等影响因素进行单因素和多因素Logistic回归分析,评价PCNL术后发生脓毒血症的独立危险因素。依据多因素Logistic回归系数建立相対应的列线图预测模型。结果：根据多因素Logistic回归分析结果,与PCNL术后进展为脓毒血症的相关独立风险因素有：糖尿病史（ OR=4.394, P=0.014）、结石负荷（ OR=2.968, P=0.021）、手术时间（ OR=2.872, P=0.008）、中段尿培养（ OR=3.390, P=0.011）、尿亚硝酸盐（ OR=2.961, P=0.018）。预测模型的C统计量（C-statistics）为0.915,Hosmer-Lemeshow检验提示( χ²=0.973, P=0.856）,揭示了预测模型具有良好的区分度和校准度。结论：糖尿病史、结石负荷、手术时间、中段尿培养、尿亚硝酸盐是PCNL术后发生脓毒血症的相对独立危险因素,建立的列线图预测模型有利于预测术后脓毒血症的发生率,并可促进脓毒血症的早期预防及诊治。

关键词: 经皮肾镜碎石术; 脓毒血症; 危险因素; 预测模型; 列线图
中图分类号:R699.2 文献标志码:A
Percutaneous nephrolithotomy independent risk factor prediction model related to urinary sepsis
CAI Gaoping1,2, YANG Cheng3, YANG Xukai2, DONG Yongchao2, ZHANG Weijun2, TAN Leming1,2, ZHANG Dawei1,2
1Clinical Medical College of Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000,China
2Department of Urology, 940th Hospital of Joint Logistics Support Unit
3Fourth Group of Students, College of Basic Medical Sciences, Fourth Military Medical University
Corresponding author： YANG Xukai, yangxk125@126.com
Abstract

Objective： To study the relative independent risk factors of sepsis caused by percutaneous nephrolithotomy （PCNL） in patients with upper urinary calculi in order to provide objective basis for perioperative period and promote the early diagnosis and treatment of urinary sepsis, and establish nomogram prediction model of independent risk factors.Methods： The clinical data （sex, age, BMI, history of diabetes, stone size, stone number, stone location, stone CT value, stone load, operation time, previous urological surgery history, preoperative urine culture, urine leukocyte, urinary nitrite, platelet count, eosinophil count） of 260 patients undergoing PCNL in our hospital from January 2014 to March 2019 were retrospectively analyzed. The independent risk factors of urinary sepsis after PCNL were evaluated by univariate and multivariate Logistic regression analysis. According to the Logistic regression coefficient, we drew the corresponding nomogram prediction model.Results：According to the results of multivariate Logistic regression analysis, the independent risk factors related to progression to urinary sepsis after PCNL included： diabetes history （ OR= 4.394 , P =0.014） , stone load （ OR= 2.968, P= 0.021）, operation time （ OR= 2.872, P= 0.008）, preoperative urine culture （ OR= 3.390, P= 0.011）, urinary nitrite （ OR= 2.961, P= 0.018）.The consistency coefficient C-statistics of the prediction model is 0.915, and the Hosmer-Lemeshow test hint（ χ² = 0.973, P = 0.856） revealed that the new prediction model had good discrimination and calibration.Conclusions： Diabetes history, stone load, operation time, preoperative urine culture, and urinary nitrite are relatively independent risk factors for urinary sepsis after PCNL. The nomogram prediction model established is helpful to predict the incidence of urinary sepsis after PCNL, and is also beneficial to the early prevention, treatment, and diagnosis of sepsis.

Keyword: percutaneous nephrolithotomy; sepsis; risk factor; prediction model; nomogram

尿路结石是泌尿外科常见疾病, 其发病率在中国约为6.1%[1], 世界范围内为2%~20%[2], 且呈上升趋势[3]。随着微创外科技术的发展, 结石的清石率显著上升, 降低了并发症的发生[4], 但尿脓毒血症仍是微创清石手术的重要术后并发症之一, 其由于尿路感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）, 可进一步导致器官功能障碍, 甚至进展为感染性休克, 危及生命[5]。尿脓毒血症患者病情凶险, 进展快, 死亡率高[6], 因此对微创手术后尿脓毒血症独立危险因素进行研究, 以促进早期预防、早期诊断、及时治疗就显得格外重要。本次研究主要回顾性分析联勤保障部队第九四〇医院接受经皮肾镜碎石术（percutaneous nephrolithotomy, PCNL）患者的临床资料, 建立该术式术后发生脓毒血症的独立危险因素的预测模型, 为围手术期准备提供客观依据, 促进尿脓毒血症的早期预防、诊治, 以降低其发生率。

1 资料与方法
1.1 研究对象

选取2014年1月– 2019年3月在联勤保障部队第九四〇医院行PCNL治疗的患者280例, 根据纳入标准及排除标准, 将其中260例患者纳入本次研究, 对其临床资料进行回顾性分析, 将术后发生尿脓毒血症患者纳入病例组, 未发生尿脓毒血症患者纳入对照组。

纳入标准：①CT平扫、排泄性尿路造影或泌尿系B超等影像学资料诊断为上尿路结石; ②符合2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》对尿脓毒血症的诊断标准[7]。尿脓毒血症的诊断标准需同时具备尿路感染出现临床症状并伴SIRS。SIRS必须具备以下2个或2个以上条件：①体温> 38℃或< 36℃; ②心率> 90次/min; ③呼吸频率> 20次/min或动脉血二氧化碳分压< 4.256 kPa（32 mmHg）; ④外周血白细胞计数> 12× 109个/L或< 4× 109个/L, 或不成熟白细胞≥ 10%。中段尿培养的阳性标准：革兰阴性菌> 105/mL, 革兰阳性菌> 104/mL; 尿亚硝酸盐阳性标准：对尿液进行亚硝酸盐定性实验, 若发生酚类偶联产生红色即为阳性。

排除标准：合并恶性肿瘤、糖尿病、血液病、心脏病和尿毒症等患者; 入组前2周应用抗生素者; 中性粒细胞减少者; 心率> 90次/min者; 有肾移植史或患侧合并多囊肾、马蹄肾、孤立肾等先天畸形者[8]。

1.2 分组评估指标

采用病例对照的研究方法, 收集并分析研究对象的以下因素：性别、年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、糖尿病史、结石大小（取结石最大长径）、结石数量、结石位置、结石CT值、结石负荷、手术时间、既往泌尿系手术病史、术前中段尿培养、术前尿亚硝酸盐、尿白细胞、术前血小板计数、术前嗜酸性粒细胞计数。

1.3 统计学方法

运用SPSS 20.0软件对临床数据进行分析。通过正态性检验, 若连续性变量符合正态分布则采用Mean± SD表示, 并进行独立样本t检验; 若不符合则采用[M（P25, P75）]表示, 采用Mann-Whitney U检验; 对分类变量进行卡方检验; 危险因素采用单因素及多因素Logistic回归分析, P< 0.05表示差异有统计学意义。在单因素分析的基础上, 将具有统计学差异的因素, 进行多因素Logistic回归分析（LR法）。采用R统计软件（R Project for Statistical Computing 3.6.1）来建立列线图预测模型, 根据Logistic多因素回归分析中与尿脓毒血症相关的独立危险因素进行建模。

2 结果

纳入此次研究的260例患者手术均成功完成, 术后26例患者发生脓毒血症, 发生率为10%, 通过敏感抗生素医治后病情均好转。病例组与对照组间的临床资料对比见表1。各研究因素的单因素和多因素Logistic分析结果见表2。将单因素分析中具有统计学意义的7个因素纳入下一步多因素分析中。多因素Logistic回归分析得出有5个因素, 即：糖尿病史（OR=4.394, P=0.014）、结石负荷（OR=2.968, P=0.021）、手术时间（OR=2.872, P=0.008）、中段尿培养（OR=3.390, P=0.011）、尿亚硝酸盐（OR=2.961, P=0.018）, 可作为术后发生脓毒血症的相对独立危险因素。通过计算预测模型的C统计量（C-statistics）, 即受试者工作特征曲线ROC（receiver operating characteristic curve, ROC）下曲线面积（AUC）, 来评判预测模型的区分度, AUC越大说明预测模型的判别区分能力越好。一般AUC> 0.75认为区分能力较好, 0.60~0.75认为模型有一定的区分能力, < 0.6认为区分度较差。通过拟合优度检验（Hosmer-Lemeshow）来评判预测模型的校准度, 若检验所得的卡方值越小, 对应的P值越大, 则说明预测模型的校准度越好。经过计算, 此预测模型的C-statistics为0.915> 0.750, 95％CI为0.706~0.900, 提示该预测模型的区分能力较好（图1）。Hosmer-Lemeshow检验提示（χ 2=0.973, P=0.856）, 说明该预测模型具有良好的校准度。将每个患者的预测概率从小到大进行排序, 并按照十分位分成10组, 用条形图表示每组实际观测值和模型预测值的大小, 这样就可显示出实际观测值和模型预测值之间的差别（图2）。

表1 病例组与对照组患者间的临床数据比较
表2 经皮肾镜碎石术后尿脓毒血症发生的单因素及多因素 Logistic回归分析

图1 术后脓毒血症风险预测模型ROC曲线

图2 预测模型校准图形

将以上5个独立危险因素, 通过R统计学软件绘制经皮肾镜碎石术后引起尿脓毒血症的列线图预测模形, 预测术后尿脓毒血症的发生率（图3）。

图3 经皮肾镜碎石取石术后尿脓毒血症风险的预测模型列线图

3 讨论

目前对于复杂性上尿路结石及直径> 2 cm的肾结石的处理, PCNL仍是首选方法[9]。其优势在于具有较高的结石清除率及手术安全性, 但是术后脓毒血症仍是其并发症之一。而且尿脓毒血症一旦发生, 我们将面对的是高难度的抢救及较高的死亡率[10], 严重脓毒症的死亡率达到25%~30%, 而脓毒性休克的死亡率更高达40%~70%[6]。因此, 探究术后发生尿脓毒血症的危险因素对于高危患者的早期预防、早期诊断、早期治疗均有着极为重要的意义。

本次研究纳入了260例行PCNL的患者, 术后脓毒血症发生率为10%。研究表明, 单因素Logistic分析中, 糖尿病史、结石大小、结石负荷、手术时间、术前中段尿培养、术前尿亚硝酸盐、尿白细胞与PCNL术后脓毒血症的发生有关。多因素Logistic回归分析中, 糖尿病史、结石负荷、手术时间、术前中段尿培养、尿亚硝酸盐具有统计学意义。

列线图是依据多因素回归分析的结果, 将具有统计学意义的危险因素进行整理, 运用带有刻度的线条, 根据事先计算好的比例绘制出来, 从而可清楚的描述模型中各个危险因素之间的联系[11]。医生们可将其运用于临床工作中, 通过列线图上各项独立危险因素所对应的分值, 将它们相加获得总得分, 从而来预测术后尿脓毒血症的发生率。例如, 一名肾结石患者, 既往无糖尿病史（0分）, 尿亚硝酸盐阳性（38分）, 尿培养阳性（60分）, 手术时间大于150 min（100分）, 结石负荷大于600 HU（35分）, 总分值为0+38+60+100+35=233分, 计算出的预测值为0.799, 即该患者约有80%的可能性发生尿脓毒血症（图3）。

通过Logistic回归分析得出糖尿病史是患者行PCNL术后诱发脓毒血症的独立危险因素, 其OR=4.394, 说明患有糖尿病的患者术后脓毒血症的发生率是无糖尿病患者的4倍之多。发病的隐匿性、反复性、感染程度与血糖水平呈正相关是糖尿病引起脓毒血症的特点, 这与糖尿病患者免疫力低下、机体防御功能减弱有关, 且高血糖、高尿糖可促进细菌生长繁殖, 并减弱中性粒细胞吞噬能力[12]。有学者研究认为糖尿病可损害患者先天和获得性免疫反应细胞的功能, 使其在感染过程中不能控制微生物的生长, 从而导致脓毒血症进一步发展[13]。对于糖尿病患者, 我们应严格监测其术前及术后血糖和相关感染指标的变化, 及早给予预防处理, 以降低脓毒血症的发生率。

一项来自日本全国数据库的1 511例行PCNL患者的资料分析得出的结论为, 手术时间越长, PCNL术后严重并发症的风险越高[14]。本次研究亦得出手术时间是PCNL术后诱发尿脓毒血症的独立危险因素（OR=2.872, P=0.008）。鲁成军等[15]通过研究得出手术时间是引起尿脓毒血症的危险因素, 手术时间较长的患者术后需积极主动防治。陈斌[16]认为手术时间的长短应该被重视, 当手术时间< 90 min时, 尿脓毒血症的发生率可降低。而结石因素、患者的尿路解剖情况及手术人员的自身水平可影响手术时长[17]。因此, 术前需清楚了解患者病情, 且平时可多加练习及积累经验以提高手术熟练度, 从而尽可能减少手术时间。综上, 众多学者已达成共识, 均认为手术时间是术后尿脓毒血症发生的危险因素[18]。

此次计算结石负荷的公式为∑ （0.785× 最大长径× 最大宽径）, 其值的高低与结石的数量和大小相关[19]。结石负荷较大, 容易引起梗阻性肾积水, 进而导致尿路感染或患肾功能不全, 并且可导致手术时间增加, 致使毒素反流或吸收增加, 从而加大引起尿脓毒血症的可能[20]。解脲酶细菌易堆积于结石内部, 使于尿路黏膜中的黏多糖保护层遭到破坏, 而结石负荷较大的结石其含有更多的细菌, 加之术中对于尿道黏膜的损伤, 使细菌的附着和侵入更加容易, 提高了尿脓毒血症的危险性[18]。Kumar等[21]、Koras等[22]、刘宇庆等[23]虽然运用不同的方法计算结石负荷, 但其结果都表明结石负荷是尿脓毒血症的独立危险因素。因此对于计算出结石负荷较大的患者, 术后需要格外关注患者的病情变化。

尿亚硝酸盐及中段尿培养阳性提示患者存在泌尿系感染, 本次研究发现两者均是尿脓毒血症的独立危险因素。有学者通过对PCNL术后尿脓毒血症相关危险因素的Meta分析, 认为尿路感染是PCNL术后并发脓毒血症的一个强力因素, 它能够破坏尿路上皮的防御机制, 使尿液中的炎性物质、细菌更易侵入血液系统, 造成尿脓毒血症的发生[24]。Chen等[25]研究表明, 当患者存在泌尿系感染时, 必须使用敏感抗生素对其进行治疗, 并且必须推迟手术日期。因此对于术前尿路感染的患者, 我们应该积极给予抗感染治疗, 直至感染控制较好后, 再行下一步手术治疗, 从而降低术后发生脓毒血症的危险性。

本次研究将血小板计数及嗜酸性粒细胞计数纳入研究的因素。根据有关学者们的研究表明血小板计数及嗜酸性粒细胞计数与脓毒血症的严重程度呈负相关, 可用于判断脓毒血症患者的严重程度[26]。但本次研究未得出血小板及嗜酸性粒细胞是PCNL术后尿脓毒血症的独立危险因素, 考虑研究样本较少, 其对尿脓毒血症的早期诊断价值需后期进一步研究。

综上所述, 糖尿病史（OR=4.394, P=0.014）、结石负荷（OR=2.968, P=0.021）、手术时间（OR=2.872, P=0.008）、中段尿培养（OR=3.390, P=0.011）、尿亚硝酸盐（OR=2.961, P=0.018）是经皮肾镜碎石术后发生脓毒血症的独立危险因素。我们建立了Logistic回归分析预测模型, 预测模型的C-statistics为0.915, Hosmer-Lemeshow检验提示χ ² =0.973, P=0.856, 说明该预测模型的区分度和校准度较好, 具有较强的预测能力。并且通过R软件建立预测模型的列线图, 将其可视化呈现。应用上述预测模型可计算出患者术后进展为尿脓毒血症的发生率, 从而进行早期预防及诊断, 减少脓毒血症的出现。

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