引用本文
郭刚, 顾良友, 张旭. 依维莫司序贯给药在结节性硬化相关肾血管平滑肌脂肪瘤治疗中的应用[J]. 微创泌尿外科杂志, 2020,9(4): 271-276.
GUO Gang, GU Liangyou, ZHANG Xu. Sequential administration of Everolimus in the treatment of angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2020,9(4): 271-276.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2020.04.012
Permissions
Copyright©2020, 《微创泌尿外科杂志》编辑部
《微创泌尿外科杂志》编辑部 版权所有
依维莫司序贯给药在结节性硬化相关肾血管平滑肌脂肪瘤治疗中的应用
郭刚1, 顾良友1, 张旭1
1中国人民解放军总医院第一医学中心泌尿外科 100853 北京
通信作者: 张旭,xzhang@foxmail.com
收稿日期: 2019-10-21
基金项目:临床试验注册: ChiCTR-OPN-16008236
摘要

目的: 评价依维莫司序贯给药方案在中国结节性硬化相关肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-RAML）治疗中的疗效,安全性及卫生经济学影响等。方法: 2017年7月–2018年7月开展为期1年的前瞻性队列研究,将47例经临床诊断标准或基因诊断标准明确诊断为的成年TSC-RAML患者纳入研究,患者至少有1个肾血管平滑肌脂肪瘤（RAML）直径≥3 cm。依据患者意愿及经济情况分为标准治疗组(19例)和序贯治疗组(28例),两组初始剂量均为依维莫司10 mg QD,口服,持续服药3个月;标准治疗组维持10 mg QD,口服治疗至第12个月,序贯治疗组从第4个月开始减量为5 mg QD口服至第12个月。随访周期均为12个月,分别于治疗后1、3、6、9、12个月时进行疗效（磁共振影像）、血药浓度及安全性评价（CTCAE v 4.0标准）。主要研究终点是RAML体积相对于基线减少≥50%,没有直径≥1 cm的新发病灶及≥2级的RAML相关出血;主要观察指标包括: 肿瘤体积、血药浓度、不良反应发生率、皮肤病变反应率及卫生经济学指标。结果: 两组治疗1、3、6、9、12个月时肿瘤体积总和较基线减少≥50%的患者比例分别为: 42.1% vs.39.3%、47.4% vs.57.1%、63.2% vs.64.3%、57.9% vs.64.3%、63.2% vs.60.7%。两组不同时间皮肤病变反应率分别为: 26.3% vs.25.0%、36.8% vs.35.7%、42.1% vs.39.3%、42.1% vs.39.3%、42.1% vs.39.3%。主要不良反应包括: 口腔黏膜炎、皮疹、泌尿系感染、月经失调、贫血、肝功能异常、非感染性肺炎等,多为1~2级,累计3~4级不良反应发生率为27.7%。两组在治疗前3个月总体不良反应发生率及3~4级不良反应发生率差异无统计学意义,治疗12个月时序贯治疗组的总体不良反应发生率和3~4级不良反应发生率均显著低于标准治疗组。两组中药物减量或中断的发生率分别为68.4% vs.39.3%。给药3个月和12个月时两组依维莫司的血清平均谷浓度分别为（19.63±7.02）μg/L vs.（20.09±8.49）μg/L、（15.45±5.37） vs. (9.07±4.05)μg/L。两组12个月累计平均治疗费用分别为(105 000±10 025)和（75 500±7 582）元。结论: 中国TSC患者的依维莫司血药浓度高于一项多中心随机对照前瞻性临床研究报道的结果,药物治疗疗效显著,但不良反应的发生率更高。相比于传统的依维莫司10 mg持续给药方案,序贯给药方案具有相似的疗效,而患者不良反应发生率及强度显著降低,卫生经济学也更具优势。因此,基于血药浓度监测的个体化给药方案可以使患者获得更好的临床获益和安全性,节约医疗支出。

关键词: 血管平滑肌脂肪瘤; 结节性硬化; 突变; 依维莫司
Sequential administration of Everolimus in the treatment of angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex
GUO Gang1, GU Liangyou1, ZHANG Xu1
1Department of Urology Surgery, the First Medical Center of PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: ZHANG Xu, xzhang@foxmail.com
Abstract

Objective: To evaluate the effect, safety and health economics of administration of Everolimus in the treatment of angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex.Methods: This was a 1-year prospective cohort study including 47 adult TSC-AML patients from July 2017 to July 2018. All patients aged 18 years or older with at least one angiomyolipoma 3 cm or larger in its longest diameter (defined by radiological assessment) and a definite diagnosis of TSC-RAML. The patients were divided into the standard treatment group and the sequential treatment group according to their willingness and economic situation. The initial dose of Everolimus was 10 mg oral per day. After continuous dosing for three months, the standard treatment group maintained 10 mg QD for 12 months, and the sequential treatment group reduced the dose to 5 mg QD from the 4th month to 12th month. The follow-up period was 12 months. The efficacy, serum Everolimus concentration and safety were evaluated at 1st, 3rd, 6th, 9th and 12th month after treatment by CTCAE v 4.0 standard. The primary efficacy endpoint was the proportion of patients with confirmed angiomyolipoma response of at least a 50% reduction in total volume of target angiomyolipomas relative to baseline, no new lesion with diameter ≥ 1 cm and RAML-related hemorrhage of ≥ 2 grade. Main outcome measures included tumor volume, blood Everolimus concentration, incidence of adverse reactions, skin lesion response rate and health economics.Result: The 47 patients included 9 males and 38 females with an average age of 32 years old (range from 18 to 63 years). Standard treatment group included 19 cases and sequential treatment group included 28 cases. At the first, third, 6th, 9th and 12th month, the proportion of patients with tumor volume reduction ≥ 50% compared with baseline was 42.1% vs. 39.3%, 47.4% vs. 57.1%, 63.2% vs. 64.3%, 57.9% vs. 64.3%, 63.2% vs. 60.7%. The response rates of skin lesions at different time points in two groups were 26.3% vs. 25.0%, 36.8% vs. 35.7%, 42.1% vs. 39.3%, 42.1% vs. 39.3%, and 42.1% vs.39.3%. Major adverse effects (AEs) included: oral mucositis, rash, urinary tract infection, menstrual disorders, anemia, abnormal liver function, non-infectious pneumonia. Most AEs were grade 1 or 2, and the cumulative incidence of grade 3 or 4 AE was 27.7%. There was no significant difference between the two groups in the overall incidence of AEs and the incidence of grade 3-4 AE at 3rd month after treatment. The overall incidence of AEs and the incidence of grade 3/4 AEs at 12th month after treatment were significantly lower in the sequential treatment group. The incidence of drug reduction or interruption in two groups was 68.4% and 39.3% respectively. At 3rd month and 12th month, the mean serum Everolimus valley concentrations in two groups were (19.63±7.02) μg/L vs. (20.09±8.49) μg/L, and (15.45±5.37) vs. (9.07±4.05) μg/L respectively. The cumulative average treatment costs for 12 months in two groups were (105 000±10 025) RMB and (75 500±7 582) RMB respectively.Conclusions: The serum concentration of Everolimus in Chinese TSC patients was higher than that reported by EXSIT2, and the drug treatment was significantly effective, but the incidence of AEs was higher. Compared with the previous regimen of Everolimus (10 mg continuous administration), the sequential administration regimen had similar efficacy, significantly reduced the incidence and intensity of AEs, and had more advantages in health economics. Therefore, individualized drug administration program based on blood concentration monitoring can make patients obtain better clinical benefits and safety, and save medical expenses.

Keyword: angiomyolipoma; tuberous sclerosis complex; mutation; Everolimus

血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)是肾脏常见的良性肿瘤, 可以是散发性的, 也可以是结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)的肾脏表现。TSC是一组常染色体显性遗传并累及三个胚层多种器官的综合征, 主要由TSC1和TSC2基因失活性突变所致, 病变随年龄增长逐渐进展[1]。与散发性肾脏AML相比, TSC相关的肾脏AML（TSC-RAML）多表现为双侧多发, 易出现出血、肾衰竭等严重后果, 也是成年TSC患者最主要的致死原因[2]。近年来, 依维莫司等mTOR抑制剂被用于TSC-RAML的治疗并取得良好效果, 被国外指南推荐为一线治疗选择[3]。但既往国外研究推荐的依维莫司每日10 mg持续治疗的方案是否同样适用于中国患者仍存在争议。为探索适合中国TSC-AML患者的合理给药方案, 我们开展了一项TSC-RAML患者个体化依维莫司药物治疗的前瞻性队列研究, 取得了初步的结果, 现报告如下。

1 资料与方法
1.1 临床资料

2017年7月– 2018年7月, 共有47例TSC-RAML确诊患者纳入本研究, 其中男9例, 女38例, 年龄18~63岁, 平均32岁。纳入标准包括: 年龄≥ 18岁, 有生育能力的女性需避孕1年, 每位患者至少有1个肾血管平滑肌脂肪瘤直径≥ 3 cm, 所有患者经临床诊断标准或基因诊断标准明确诊断为TSC-RAML, 诊断标准采用2012版结节性硬化临床诊断标准[4]; 排除标准包括: 入选前6个月内出现RAML相关出血或栓塞, 存在严重心肺疾病、重大血液学及肝功能异常、孕妇及哺乳期妇女、活动期病毒性肝炎或HIV感染者及血清肌酐> 1.5倍正常值, 基因诊断依据高通量二代测序技术检测到TSC1或TSC2基因的任一致病性突变。患者总体突变率为65.96%（31/47）, 均为TSC2突变。所有患者均为双侧发病, 伴有皮肤病损者42例, 伴有肺淋巴管肌瘤病27例, 伴有癫痫病史者15例, 伴有家族遗传史者10例, 既往曾接受肾动脉介入栓塞治疗者11例, 曾接受肾脏病灶切除手术者12例, 患者基本信息具体见表1, 统计学分析两组数据具有可比性。所有患者均签署知情同意书并经院伦理委员会批准。

表1 患者基本信息
1.2 研究设计与给药方案

依据患者意愿及经济情况分为标准治疗组和序贯治疗组, 所有患者初始剂量均为依维莫司（10 mg QD, 口服）, 持续服药3个月; 标准治疗组维持10 mg QD口服治疗至第12个月, 序贯治疗组从第4个月开始减量为5 mg QD口服至第12个月。随访周期均为12个月, 分别于治疗后1、3、6、9、12个月时进行疗效、血药浓度及安全性评价。疗效评价依靠磁共振影像（西门子Magnetom Skyra 3.0T, 德国）, 采用三维成像软件计算肿瘤体积, 安全性评价使用CTCAE v 4.0标准, 血药浓度为检测采集患者上午服药前空腹血清进行免疫法雷帕霉素血清谷浓度检测, 然后通过公式换算获得依维莫司血药谷浓度[5]。主要研究终点是RAML体积相对于基线减少≥ 50%, 没有直径≥ 1 cm的新发病灶及≥ 2级的RAML相关出血; 主要观察指标包括: RAML体积相对于基线减少≥ 50%患者比例、依维莫司血药浓度、不良反应发生率、皮肤病变反应率及卫生经济学指标。患者如出现无法控制的3/4级药物不良反应、肿瘤进展或出现肾脏肿瘤破裂出血, 应及时减低药物剂量或终止治疗。分别于治疗后1、3、6、9、12个月行血常规、尿常规、血生化、雷帕霉素血药浓度、胸部X线片、肾脏磁共振平扫及皮肤病变照片等检查。

1.3 数据分析与统计学方法

采用SPSS 15.0软件包进行数据分析, 计量资料以x± s表示, 组间比较采用t检验, 计数资料以率表示, 组间比较采用χ 2分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 依维莫司疗效评估

两组患者的基线指标和疾病特征具有可比性（表1）, 所有患者均完成了为期2年的药物治疗和随访。总体疾病控制率为100%, 目标肿瘤体积总和较基线减少≥ 50%的患者总体比例为63.8%。大部分患者在药物治疗1个月时出现肿瘤体积的快速缩小, 肿瘤平均应答时间为1.2个月, 治疗3个月后肿瘤体积变化趋于稳定。两组治疗1、3、6、9、12个月时目标肿瘤体积总和较基线减少≥ 50%的患者比例分别为: 42.1% vs.39.3%、47.4% vs.57.1%、63.2% vs. 64.3%、57.9% vs. 64.3%、63.2% vs. 60.7%。, 两组间差异无统计学意义（图1）。两组皮肤病变总体反应率为40.4%, 不同时间皮肤病变反应率分别为: 26.3% vs.25.0%、36.8% vs.35.7%、42.1% vs.39.3%、42.1% vs.39.3%、42.1% vs.39.3%, 两组间差异无统计学意义（图2）。治疗及随访期间无肿瘤破裂出血或需要接受肾脏切除手术情况发生, 随访期间所有患者均未出现疾病进展。

图1 两组患者平均肿瘤体积缩小比例(%)

图2 两组患者治疗后肿瘤体积缩小≥ 50%患者比例（%）

2.2 不良反应评估

治疗期间主要不良反应包括: 口腔黏膜炎、皮疹、泌尿系感染、月经失调、贫血、肝功能异常、非感染性肺炎等, 其中口腔黏膜炎95.7%、高甘油三酯血症61.7%、高胆固醇血症61.7%、月经失调42%、感染40.4%, 多为1~2级, 累计3~4级不良反应发生率为27.7%。两组在治疗前3个月总体不良反应发生率及3~4级不良反应发生率无显著差异（表2）, 治疗12个月时序贯治疗组的总体不良反应发生率和3~4级不良反应发生率均显著低于标准治疗组（表3）。用药前3个月和后9个月两组药物减量或中断的发生率分别为: 68.4% vs. 71.4%、57.9% vs. 17.9%。治疗期间, 采用免疫方法全血雷帕霉素血药浓度（x）检测结果进行公式换算, 得到依维莫司血药浓度(y), 具体公式为: y=1.29x– 0.068。给药3个月和6个月时两组平均依维莫司血清谷浓度分别为（19.63± 7.02）μ g/L vs. （20.09± 8.49）μ g/L、（15.45± 5.37） vs. （9.07± 4.05）μ g/L。两组12个月累计平均治疗费用分别为（105 000± 10 025）和（75 500± 7 582）元, 差异有统计学意义。

表2 药物治疗3个月时患者不良反应发生情况 n(%)
表3 药物治疗12个月患者不良反应发生情况 n(%)
3 讨论

近年对TSC-RAML发病机制的研究发现, TSC-RAML是因TSC基因失活导致mTOR信号传导通路上游的抑制性蛋白失活, mTOR蛋白异常活化, 细胞过度增殖和大量血管新生, 在肾脏形成AML[6]。而以雷帕霉素及依维莫司为代表的mTOR抑制剂可直接抑制mTOR活性, 使RAML停止增长或体积缩小[7, 8]。在一项多中心随机对照前瞻性临床研究（EXIST-2）中, 79例TSC-RAML患者接受了6个月的依维莫司药物治疗, 42%的依维莫司组患者RAML病灶体积缩小> 50%, 而对照组为0[3]。在该研究中, 依维莫司的安全性良好, 不良反应可耐受, 与对照组相比口腔炎和粉刺样病变发病率较高, 而仅有4%的患者因不良反应而终止治疗, 该研究入选的病例90%是白种人, 所以缺少亚裔人群的数据。

基于既往分子靶向药物治疗晚期肾癌的经验, 中国患者对于分子靶向药物耐受性较差, 大部分需要进行剂量调整。而在亚裔人群的依维莫司临床应用中, 学者发现亚裔人群具有更高的不良反应发生率, 因此越来越多的学者开始探讨既往的依维莫司10 mg QD持续给药方案是否适用于亚裔人群。在一项中国人群的非前瞻性开放性研究中, 18例TSC-RAML患者接受依维莫司10 mg QD治疗12个月, 67%的患者肿瘤体积缩小超过50%, 其不良反应发生率为100%, 显著高于EXIST-2的结果[9]。台湾学者尝试对11例TSC-RAML患者进行小剂量依维莫司治疗, 起始剂量为2.5 mg QD, 依据患者耐受情况加量至5 mg QD, 5例患者维持2.5 mg治疗, 肿瘤体积缩小10.6%~65.2%, 随访期间3例出现进展; 6例患者增量至5 mg, 肿瘤体积缩小42.5%~70.6%, 随访期间无进展[10]。在另一项韩国研究中, 学者尝试对26例TSC-RAML患者进行间歇治疗, 初始剂量均为依维莫司10 mg QD持续给药, 如果肿瘤直径小于4 cm或肿瘤体积无变化则停药, 如果肿瘤体积达到治疗前的70%则重新开始用药, 初始肿瘤体积平均缩小67%, 18例患者在停药3~9个月（平均6个月）后出现肿瘤进展并重新用药[11]。不论是小剂量给药还是间歇治疗, 尽管不良反应发生率和医疗支出均显著降低, 但其肿瘤控制效果都不如10 mg持续给药的标准方案, 因此并不是最优化的治疗方案。

我们在前期的临床工作中发现, 中国患者依维莫司治疗后的血药浓度显著高于EXIST-2的结果, 因此我们借鉴了分子靶向药物治疗晚期肾细胞癌的经验[12, 13], 依据血药浓度和肿瘤控制情况等对患者进行剂量滴定的序贯治疗, 初始均给予依维莫司10 mg QD持续治疗, 3个月后依据患者血药浓度、不良反应及肿瘤控制情况调整给药剂量为5 mg QD, 本组28例患者中24例患者维持5 mg QD给药, 2例患者给予5 mg/10 mg交替给药, 另有2例患者维持10 mg QD给药, 将依维莫司谷浓度维持在5 μ g/L以上。与标准治疗相比, 序贯治疗在肿瘤控制及皮肤病变控制率方面无显著性差异, 而不良反应发生率和严重程度显著降低, 因不良反应发生的药物减量或中断比例也明显低于标准治疗组。同时, 序贯治疗组患者的医疗费用支出也较标准治疗组显著降低。

本研究患者接受依维莫司治疗的中位肿瘤缓解时间为1.2个月, 而EXIST-2研究为2.9个月, 这可能与选择的观察时间点不同有关, 但这一结果提示大部分患者在依维莫司给药1个月即可观察到良好的临床效果, 因此推荐在给药1个月即进行影像学评估以了解药物效果。本组用药1年后皮肤病变反应率为39%, 显著优于EXIST-2研究的23%。而本组患者3个月时的总体不良反应发生率和3~4级不良反应发生率都高于EXIST-2研究的结果, 尤其是口腔黏膜炎的发生率更为明显, 而在序贯治疗12个月后不良反应发生率则显著低于EXIST-2的数据, 没有3~4级不良反应发生。主要不良事件包括口腔黏膜炎、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、月经失调、泌尿系感染、皮疹、头痛、胃炎等, 一般无须治疗或经暂时性减量或停药后缓解[14, 15], 常见的3~4级不良反应包括口腔黏膜炎、高甘油三酯血症、高胆固醇血症及肝功能异常, 有3例存在间歇性癫痫症状的患者在用药初期出现癫痫发作, 值得警惕, 一般可在1~2个月后缓解, 提示对于仍有癫痫发作的成年TSC患者, 在接受依维莫司治疗初期应联合抗癫痫药物, 并密切注意癫痫发作情况。

在EXIST-2研究中, 患者平均依维莫司血药谷浓度为2周7.63 μ g/L、24周9.37 μ g/L。而在本研究中3个月和6个月时两组平均依维莫司血清谷浓度分别为: 19.63 μ g/L vs. 20.09 μ g/L、15.45 μ g/L vs. 9.07 μ g/L。10 mg QD患者的平均血药谷浓度为(19.83± 10.31)μ g/L(8.03~54.5 μ g/L), 而5 mg QD患者平均血药浓度为(10.9± 6.97)μ g/L(1.2~29.5 μ g/L)。既往研究建议依维莫司血药浓度应维持在5~15 μ g/L, 但有些患者在3 μ g/L时仍然有效, 因此有学者认为只要获得理想的效果, 个体化的给药方案是可行的[16], 而本研究中血药浓度检测的结果也进一步支持了中国患者接受序贯治疗的可行性。

综上所述, 以依维莫司为代表的mTOR抑制剂已成为稳定期TSC-RAML患者的首选治疗手段, 依据血药浓度检测进行合理剂量调整的序贯治疗为中国TSC-RAML患者带来了更好的临床获益和良好的安全性, 同时能有效节约医疗支出, 进一步大样本研究将为该方案的合理性提供更加充足的依据。

参考文献
[1] CURATOLO P, BOMBARDIERI R, JOZWIAK S. Tuberous sclerosis. Lancet, 2008, 372(9639): 657-668. [本文引用:1]
[2] BASKIN J. The pathogenesis and imaging of the tuberous sclerosis complex. Pediatr Radiol, 2008, 38(9): 936-952. [本文引用:1]
[3] BISSLER JJ, KINGSWOOD JC, RADZIKOWSKA E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, rand omised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2013, 381(9869): 817-824. [本文引用:2]
[4] NORTHRUP H, KRUEGER D, NORTHRUP H, et al. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol, 2013, 49(4): 243-254. [本文引用:1]
[5] DASGUPTA A, MORENO V, BALARK S, et al. Rapid estimation of whole blood everolimus concentrations using architect sirolimus immunoassay and mathematical equations: comparison with everolimus values determined by liquid chromatography/mass spectrometry. J Clin Lab Anal, 2011, 25(3): 207-211. [本文引用:1]
[6] HALPENNY D, SNOW A, MCNEILL G, et al. The radiological diagnosis and treatment of renal angiomyolipoma-current status. Clin Radiol, 2010, 65(2): 99-108. [本文引用:1]
[7] NELSON CP, SANDA MG. Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma. J Urol, 2002, 168(4 Pt 1): 1315-1325. [本文引用:1]
[8] YAMAKADO K, TANAKA N, NAKAGAWA T, et al. Renal angiomyolipoma: Relationships between tumor size, aneurysm formation, and rupture. Radiology, 2002, 225(1): 78-82. [本文引用:1]
[9] YI C, HAO G, WENDA W, et al. Assessing the outcomes of everolimus on renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex in China: a two years trial. Orphanet J Rare Dis, 2018, 13: 43. [本文引用:1]
[10] WEI CC, TSAI JJ. Continuous low-dose everolimus shrinkage tuberous sclerosis complex-associated renal angiomyolipoma: a 48-month follow-up study. J Investig Med, 2019, 67(3): 686-690. [本文引用:1]
[11] TAKASHI H, HIROYUKI I, KATSUHISA E, et al. Intermittent everolimus administration for renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex. Int J Uro, 2017, 24(11): 780-785. [本文引用:1]
[12] ZHANG X, SUN G, ZHAO J, et al. Improved long-term clinical outcomes and safety profile of Sunitinib dosing schedule with 4/2 switched to 2/1 in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Cancer, 2018, 9(18): 3303-3310. [本文引用:1]
[13] HE Z, GUO G, ZHANG C, et al. Efficacy of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: initial experience in two Chinese centers. Chin Med J (Engl), 2014, 127(8): 1450-1453. [本文引用:1]
[14] SIROKY BJ, YIN H, BISSLER JJ. Clinical and molecular insights into tuberous sclerosis complex renal disease. PediatrNephrol, 2011, 26(6): 839-852. [本文引用:1]
[15] DAVIES M, SAXENA A, KINGSWOOD JC. Management of everolimus-associated adverse events in patients with tuberous sclerosis complex: a practical guide Orphanet J Rare Dis, 2017, 12(1): 35. [本文引用:1]
[16] PALAVRA F, ROBALO C, REIS F. Recent advances and challenges of mTOR inhibitors use in the treatment of patients with tuberous sclerosis complex. Oxid Med Cell Longev, 2017: 9820181. [本文引用:1]