引用本文
王居建, 贾莉, 艾青, 顾良友. 治疗前天冬氨酸转移酶与丙氨酸转移酶比值在肾细胞癌中预后价值的meta分析[J]. 微创泌尿外科杂志, 2020,9(4): 265-270.
WANG Jujian, JIA Li, AI Qing, GU Liangyou. A meta-analysis for prognostic role of pretreatment aspartate transaminase/alanine transaminase ratio in renal cell carcinoma. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2020,9(4): 265-270.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2020.04.011
Permissions
Copyright©2020, 《微创泌尿外科杂志》编辑部
《微创泌尿外科杂志》编辑部 版权所有
治疗前天冬氨酸转移酶与丙氨酸转移酶比值在肾细胞癌中预后价值的meta分析
王居建1, 贾莉1, 艾青2, 顾良友2
1海南省陵水县人民医院泌尿外科 572400 海南陵水
2中国人民解放军总医院第一医学中心泌尿外科
通信作者: 顾良友,guliangyouyd1@126.com
收稿日期: 2019-07-08
摘要

目的: 研究治疗前天冬氨酸转移酶与丙氨酸转移酶比值（AST/ALT）在肾细胞癌中的预后价值。方法: 检索2000年1月1日–2019年4月30日中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、中国期刊全文数据库（CNKI）、PubMed、荷兰医学文摘数据库（EMBASE）、考科蓝图书馆（Cochrane Library）、Web of Science数据库,按纳入及排除标准筛选文献、提取资料并评价质量。采用合并的风险比（HR）和相应的95%置信区间（CI）来评价AST/ALT在肾细胞癌中的预后意义。结果: 最终纳入8篇文献提取数据,包含5 173例患者,所有文献质量较高。合并后的数据表明,治疗前AST/ALT增高与肾细胞癌患者不良的总体生存（HR 1.60,95% CI1.41~1.80, P<0.001）、无进展生存（HR 1.36,95% CI1.19~1.56, P<0.001）、肿瘤特异性生存（HR 1.77,95% CI 1.42~2.22, P<0.001）明显相关。同时纳入的文献间异质性较小,不存在明显的发表偏倚。结论: 对于肾细胞癌患者,治疗前AST/ALT越高,总体生存、无进展生存和肿瘤特异性生存越差。治疗前AST/ALT水平能作为肾细胞癌的独立预后因子,指导临床治疗方案的制定。

关键词: 肾细胞癌; 天冬氨酸转移酶; 丙氨酸转移酶; 预后; meta分析
A meta-analysis for prognostic role of pretreatment aspartate transaminase/alanine transaminase ratio in renal cell carcinoma
WANG Jujian1, JIA Li1, AI Qing2, GU Liangyou2
1Department of Urology, Lingshui County People's Hospital of Hainan Province, Hainan 572400, China
2Department of Urology, the First Medical Center of Chinese PLA General Hospital
Corresponding author: GU Liangyou, guliangyouyd1@126.com
Abstract

Objective: To investigate the possible prognostic role of pretreatment aspartate transaminase/alanine transaminase ratio (AST/ALT) in renal cell carcinoma.Methods: Eligible studies were comprehensively searched from CBMdisc, CNKI, PubMed, EMBASE, Cochrane Library and Web of Science between January 1st, 2000 and April 30th, 2019. Pooled hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) were calculated to evaluate the relationships.Results: A total of 8 studies embracing 5,173 patients were included in the meta-analysis. All studies were of high quality. Our results indicated that a higher pretreatment AST/ALT was associated with poorer overall survival (HR 1.60, 95% CI 1.41-1.80, P < 0.001), progression-free survival (HR 1.36, 95% CI1.19-1.56, P < 0.001) and cancer-specific survival (HR 1.77, 95% CI 1.42-2.22, P< 0.001). No marked heterogeneity was identified among included studies. There was no publication bias among these included studies.Conclusions: A higher pretreatment AST/ALT was negatively associated with overall survival, progression-free survival and cancer-specific survival, indicating that it could be an independent prognostic factor in renal cell carcinoma during clinical practice.

Keyword: renal cell carcinoma; aspartate transaminase; alanine transaminase; prognosis; meta-analysis

肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）是成人肾脏最常见恶性肿瘤[1, 2]。超过20%的RCC患者最终会发生局部复发或者远处转移[3]。而转移性RCC的5年生存率不足10%[1]。因此, 寻找RCC患者的预后标志物, 对指导临床治疗意义重大。

天冬氨酸转移酶（aspartate transaminase, AST）和丙氨酸转移酶（alanine transaminase, ALT）是我们熟知的肝脏代谢酶, 两者的比值（AST/ALT）被广泛用于评估肝病的各种原因, 越来越多的研究者发现它与多种肿瘤的预后明显相关。关于AST/ALT在肾细胞癌中的预后意义, 不少学者也在肾细胞癌中进行了研究, 发现了一些不一致的结果。因此, 本研究系统性回顾已发表的相关文献, 对治疗前AST/ALT在肾细胞癌中预后价值进行meta分析。

1 资料与方法
1.1 文献检索

检索时间定为2000年1月1日– 2019年4月30日; 检索数据库包括: 中国生物医学文献数据库（China biology medicine disc, CBMdisc）、中国期刊全文数据库（China national knowledge infrastructure, CNKI）、PubMed、荷兰医学文摘数据库（excerpta medica database, EMBASE）、考科蓝图书馆（Cochrane Library）、Web of Science等中英文数据库; 主要检索词包括: 肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）、天冬氨酸转移酶（aspartate transaminase, AST）、丙氨酸转移酶（alanine transaminase, ALT）、预后（prognosis）。采用专业检索式检索和手工检索相关参考文献相结合。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准: ①研究对象为病理确诊的肾细胞癌; ②研究治疗前AST/ALT与肾细胞癌预后的关系, 肿瘤学结局包括总体生存（overall survival, OS）、无进展生存（progression-free survival, PFS）、肿瘤特异性生存（cancer-specific survival, CSS）; ③文中提供风险比（hazard ratio, HR）和相应的95%置信区间（confidence interval, CI）。

排除标准: ①重复发表的文献; ②基础研究、会议摘要、社论、专家观点、综述以及样本量小于10的病例报道; ③研究结果无法提取或转化分析为所需数据。

1.3 文献信息提取

按照既定的文献检索策略, 由2名研究者同时且独立完成文献筛选和信息提取工作, 若有意见不一致则咨询第3名研究者协助解决。采用统一的表格记录每一篇文献内容, 包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、样本量、研究对象年龄、肿瘤级别、治疗方式、生存终点等。同时提取各个肿瘤学终点的HR和相应的95%CI, 优先从多因素分析的结果中提取, 其次从单因素分析的结果中提取。

1.4 文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS)对纳入文献的质量进行评价[4]。评价每篇文献主要基于以下三个方面: 研究人群选择、组间可比性、暴露评价或结果评价。对每项进行打分, 总分为0~9分。

1.5 统计学方法

合并每篇文献的HR和相应的95%CI来评价AST/ALT在肾细胞癌中的预后价值。对每一项meta分析, 应用Higgins I2统计和Cochran's Q检验检测文献间的异质性。当I2> 50%和(或)P< 0.1时, 认为存在明显的异质性, 采用随机效应模型进行meta分析。当I2< 50%和（或）P> 0.1时, 认为文献间的异质性不明显, 采用固定效应模型进行meta分析。当meta分析中纳入5篇以上的文献时, 用漏斗图检测发表偏倚, 采用Begg's和Egger's检验定量检测发表偏倚。所有的统计分析采用Stata 12.0完成。

2 结果
2.1 文献检索及纳入文献特征

文献检索及纳入的流程图见图1。检索相关数据库, 排除重复文献, 通过阅读题目和摘要, 对19篇文献进行全文评估。在排除综述、数据不详及基础实验的文献后, 最终纳入8篇文献提取数据。

图1 文献检索及纳入流程图

纳入的8篇文献的特征见表1。所有文献均为最近发表（2015~2018年）, 其中5篇来自亚洲, 2篇来自欧洲, 1篇来自美洲。所有研究均为回顾性设计, 共包含5 173例患者, 患者的平均或者中位年龄在55~65岁。大部分风险比和相应的95%CI提取自多因素分析的结果。采用NOS量表对纳入文献进行质量评价, 文献质量较高。

表1 纳入文献及质量评价
2.2 治疗前AST/ALT在肾细胞癌中的预后价值

共有7篇文献研究了AST/ALT与肾细胞癌总体生存的关系[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]。对纳入的相关数据进行异质性检验, 发现研究间无明显异质性（I2=34.1%, P=0.156）, 采用固定效应模型进行分析。结果发现, 增高的治疗前AST/ALT与肾细胞癌不良的总体生存明显相关（HR 1.60, 95%CI 1.41~1.80, P< 0.001）（图2）。同时进行亚组分析发现, 增高的治疗前AST/ALT与转移性（HR 1.48, 95%CI1.25~1.75, P< 0.001）和局限性肾细胞癌（HR 1.70, 95%CI 1.38~2.09, P< 0.001）不良的总体生存明显相关（图3）。共有3篇文献研究了AST/ALT与肾细胞癌无进展生存的关系[5, 8, 11]。对纳入的相关数据进行异质性检验, 发现研究间无明显异质性（I2=37.9%, P=0.200）, 采用固定效应模型进行分析。结果发现增高的治疗前AST/ALT与肾细胞癌不良的无进展生存明显相关（HR 1.36, 95%CI1.19~1.56, P< 0.001）。共有4篇文献研究了AST/ALT与肾细胞癌肿瘤特异性生存的关系[6, 8, 9, 12]。对纳入的相关数据进行异质性检验, 发现研究间无明显异质性（I2=18.4%, P=0.298）, 采用固定效应模型进行分析。发现增高的治疗前AST/ALT与肾细胞癌不良的肿瘤特异性生存明显相关（HR 1.77, 95%CI 1.42~2.22, P< 0.001）（图2）。

图2 治疗前AST/ALT与肾细胞癌预后的森林图

图3 治疗前AST/ALT与转移性和局限性肾细胞癌总体生存的森林图

2.3 发表偏倚分析

治疗前AST/ALT与肾细胞癌总体生存的发表偏倚的漏斗图如图4所示。漏斗图显示两侧对称, 提示没有明显的发表偏倚。同时, Begg's（z=1.86, P=0.063）和Egger's检验（t=1.96, P=0.098）也提示没有明显发表偏倚。

图4 发表偏倚漏斗图

3 讨论

肾脏和肾盂肿瘤是泌尿系统发病率第二位的肿瘤, 2015年在中国估计有66 800新发病例和23 400死亡病例, 肾肿瘤主要由肾细胞癌组成[2]。随着TKI类靶向药物和免疫治疗的发展, 肾细胞癌的远期生存获得了明显地改善。然而, 术后复发和远处转移仍是肾细胞患者中的高频事件, 大部分晚期肾细胞癌患者的长期生存仍不满意。因此, 需要我们研究肾细胞癌的预后标志物, 探索其中的机制, 为更加合理有效地治疗患者提供帮助。

在临床实践中, 血清AST和ALT主要用于评价肝脏功能, 大约50年前, De Ritis等[13]首次将AST/ALT用于区分急性肝炎的病因。近年来大量研究表明, AST/ALT在各种泌尿系统肿瘤中具有重要的预后价值, 包括膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌和肾细胞癌等[14, 15, 16]。本研究首次对AST/ALT在肾细胞癌中的预后价值进行系统评价和meta分析。基于质量较高的文献, 在合并数据后我们发现, 较高的治疗前AST/ALT与肾细胞癌患者总体生存、无进展生存和肿瘤特异性生存不良明显相关。同时纳入的文献间异质性较小, 不存在明显的发表偏倚, 说明我们的结果可靠性较高。考虑到血清AST和ALT是临床上常用的血液学指标, 简单易测, 成本较低, 治疗前AST/ALT水平能作为肾细胞癌患者有效的预后标志物在临床诊疗中广泛推广应用。

AST一般在各种组织中合成, 然而ALT主要在肝脏组织中合成[17]。因此, 肿瘤细胞导致的组织损伤或快速增殖的肿瘤细胞中的代谢改变能导致外周血循环中AST水平升高, 但是ALT水平变化不大。进一步研究表明, 在肿瘤细胞中AST和ALT能催化改变的细胞代谢通路中的最终产物[18]。因此, AST/ALT水平作为肿瘤患者的潜在预后因子, 具有理论基础。AST/ALT水平与肾细胞癌预后关联的具体机制仍不十分明确, 需要进一步深入研究。一种可能的假设是AST和ALT在肾细胞癌的代谢中发挥重要作用, 而通过代谢重构保证肿瘤细胞具有充足的能量和生物合成生长的关键构件是肿瘤的重要特征[19]。与正常细胞线粒体氧化磷酸化相比, 肿瘤细胞在线粒体功能障碍后, 有氧糖酵解率明显增高[20], 这一特殊现象被称为“ 瓦博格效应” 。此外, 肿瘤细胞也表现出明显较高的氨基酸和核苷酸的合成率, 以满足细胞高度增殖状态所产生的需求[21]。标志性的TCGA研究发现代谢改变在肾细胞癌肿瘤进展和生存结局中发挥重要作用[22]。同时, 一项最近的研究发现肾透明细胞癌的特点是细胞代谢的广泛重组, 这些代谢转移与肿瘤的进展和转移密切相关[23]。综上所述, 这些数据突出了细胞代谢改变与肾细胞癌生物学之间不可分割的联系。再者, AST通过苹果酸-天冬氨酸穿梭途径将还原型辅酶Ⅰ 重新运送到线粒体中, 在糖酵解过程中发挥重要作用。因此, AST和ALT极有可能参与肾细胞癌的糖酵解机制。然而目前我们对这些确切机制的了解还很有限。

当然, 我们的研究也存在一些局限性。首先, 几乎所有的研究为单中心回顾性设计, 部分HR和相应的95%CI均提取自单因素分析的结果, 可能存在一些不可控的偏倚。其次, 由于本研究只纳入了已发表的文献, 可能存在发表偏倚。最后, 我们尽力去获得综合全面的数据, 然而, 对于一些结局, 特别是无进展生存和肿瘤特异性生存的相关文献仍较少。虽然有以上局限性, 本研究首次系统评价了治疗前AST/ALT在肾细胞癌中的预后价值并进行meta分析, 发现较高的治疗前AST/ALT与肾细胞癌患者不良的总体生存、无进展生存和肿瘤特异性生存明显相关。治疗前AST/ALT水平能作为肾细胞癌的独立预后因子用于指导临床治疗。

参考文献
[1] LJUNGBERG B, BENSALAH K, CANFIELD S, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol, 2015, 67(5): 913-924. [本文引用:2]
[2] CHEN W, ZHENG R, BAADE PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132. [本文引用:2]
[3] SABINE DB, MATTHIAS M, SHAHROKH FS, et al. Time to recurrence is a significant predictor of cancer-specific survival after recurrence in patients with recurrent renal cell carcinoma--results from a comprehensive multi-centre database (CORONA/SATURN-Project). BJU Int, 2013, 112(7): 909-916. [本文引用:1]
[4] CARSON KL, DOMINIK M, MARK L, et al. Newcastle-Ottawa Scale: comparing reviewers' to authors' assessments. BMC Med Res Methodol, 2014, 14: 45. [本文引用:1]
[5] SUNG HK, EUN YP, JUNGNAM J, et al. The De Ritis and Neutrophil-to-Lymphocyte Ratios May Aid in the Risk Assessment of Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Oncol, 2018, 28: 1-8. [本文引用:2]
[6] KANG M, YU J, SUNG HH, et al. Prognostic impact of the pretreatment aspartate transaminase/alanine transaminase ratio in patients treated with first-line systemic tyrosine kinase inhibitor therapy for metastatic renal cell carcinoma. Int J Urol, 2018, 25(6): 596-603. [本文引用:2]
[7] SEKAR RR, PATIL D, BAUM Y, et al. A novel preoperative inflammatory marker prognostic score in patients with localized and metastatic renal cell carcinoma. Asian J Urol, 2017, 4(4): 230-238. [本文引用:1]
[8] LEE H, LEE SE, BYUN SS, et al. De ritis ratio (aspartate transaminase/alanine transaminase ratio) as a significant prognostic factor after surgical treatment in patients with clear-cell localized renal cell carcinoma: a propensity score-matched study. BJU Int, 2017, 119(2): 261-267. [本文引用:3]
[9] ISHIHARA H, KONDO T, YOSHIDA K, et al. Evaluation of preoperative aspartate transaminase/alanine transaminase ratio as an independent predictive biomarker in patients with metastatic renal cell carcinoma undergoing cytoreductive nephrectomy: a propensity score matching study. Clin Genitourin Cancer, 2017, 15(5): 598-604. [本文引用:2]
[10] GU L, WANG Z, CHEN L, et al. A proposal of post-operative nomogram for overall survival in patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus. J Surg Oncol, 2017, 115(7): 905-912. [本文引用:1]
[11] BEZAN A, MRSIC E, KRIEGER D, et al. The preoperative AST/ALT (De ritis) ratio represents a poor prognostic factor in a cohort of patients with nonmetastatic renal cell carcinoma. J Urol, 2015, 194(1): 30-35. [本文引用:2]
[12] CANAT L, ATALY HA, AGALAROV S, et al. The effect of AST/ALT (De Ritis) ratio on survival and its relation to tumor histopathological variables in patients with localized renal cell carcinoma. Int Braz J Urol, 2018, 44(2): 288-295. [本文引用:1]
[13] DE RITIS F, COLTORTI M, GIUSTI G. An enzymic test for the diagnosis of viral hepatitis: the transaminase serum activities. Clin Chim Acta, 1957, 2(1): 148-152. [本文引用:1]
[14] HA YS, KIM SW, CHUN SY, et al. Association between De Ritis ratio (aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase) and oncological outcomes in bladder cancer patients after radical cystectomy. BMC Urol, 2019, 19(1): 10. [本文引用:1]
[15] GORGEL SN, AKIN Y, KOC EM, et al. Impact of increased aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase (De Ritis) ratio in prognosis of testicular cancer. Investig Clin Urol, 2019, 60(3): 169-175. [本文引用:1]
[16] WANG H, FANG K, ZHANG J, et al. The significance of De Ritis (aspartate transaminase/alanine transaminase) ratio in predicting pathological outcomes and prognosis in localized prostate cancer patients. Int Urol Nephrol, 2017, 49(8): 1391-1398. [本文引用:1]
[17] REJ R. Aspartate aminotransferase activity and isoenzyme proportions in human liver tissues. Clin Chem, 1978, 24(11): 1971-1979. [本文引用:1]
[18] VANDER MG, CANTLEY LC, THOMPSON CB. Understand ing the warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science, 2009, 324(5930): 1029-1033. [本文引用:1]
[19] HANAHAN D, WEINBERG RA. Hallmarks of cancer: the next Generation. Cell, 2011, 144(5): 646-674. [本文引用:1]
[20] WEINHOUSE S. On respiratory impairment in cancer cells. Science, 1956, 124(3215): 267-269. [本文引用:1]
[21] HSU PP, SABATINI DM. Cancer cell metabolism: Warburg and beyond. Cell, 2008, 134(5): 703-707. [本文引用:1]
[22] CREIGHTON CJ, MORGAN M, GUNARATNE PH, et al. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature, 2013, 499(7456): 43-49. [本文引用:1]
[23] HAKIMI AA, REZNIK E, LEE CH, et al. An integrated metabolic Atlas of clear cell renal cell carcinoma. Cancer Cell, 2016, 29(1): 104-116. [本文引用:1]