引用本文
付春龙, 张亚群, 侯惠民, 朱生才, 郭博达, 王鑫, 宋新达, 陈佳, 程万里, 王建业, 刘明. 前列腺特异性抗原灰区在代谢综合征患者前列腺穿刺阳性率的临床意义[J]. 微创泌尿外科杂志, 2020,9(1): 65-69.
FU Chunlong, ZHANG Yaqun, HOU Huiming, ZHU Shengcai, GUO Boda, WANG Xin, SONG Xinda, CHEN Jia, CHENG Wanli, WANG Jianye, LIU Ming. Correlation of metabolic syndrome with positive rate of prostate biopsy in patients in PSA grey zone. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2020,9(1): 65-69.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2020.01.014
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前列腺特异性抗原灰区在代谢综合征患者前列腺穿刺阳性率的临床意义
付春龙1,2, 张亚群1, 侯惠民1, 朱生才1, 郭博达1, 王鑫1, 宋新达1, 陈佳1, 程万里1, 王建业1, 刘明1,2
1北京医院 国家老年医学中心泌尿外科 100730 北京
2北京协和医学院研究生院 北京医院泌尿外科
通信作者：刘明,liuming19731029@163.com
收稿日期: 2019-09-30
基金项目:北京医院211工程基金（NO. BJ-2018-090）
摘要

目的：探讨代谢综合征（MS）患者在血清前列腺特异性抗原（PSA）灰区时前列腺癌穿刺阳性率与肿瘤的恶性程度的相关性。方法：回顾性分析1998年1月–2017年12月在北京医院泌尿外科进行前列腺穿刺活检术,且PSA为4~10 μg/L的650例患者的临床资料。根据2004年中华医学会糖尿病学分会制定的标准进行MS的诊断标准,分为MS组（400例）和非MS组（250例）,分析影响两组患者前列腺穿刺阳性率的因素及与MS与肿瘤恶性程度的相关性。结果：MS组确诊前列腺癌170例,前列腺穿刺阳性率42.50%（170/400）,其中低危前列腺癌8例（4.71%）,中危前列腺癌34例（20.00%）,高危前列腺癌128例（75.29%）;非MS组确诊前列腺癌42例,前列腺穿刺阳性率16.80%（42/250）,其中低危前列腺癌11例26.19%,中危前列腺癌14例（33.33%）,高危前列腺癌17例（40.47%）。MS组前列腺穿刺阳性率高于非MS组,差异有统计学意义（ P<0.001）;MS组低危前列腺癌检出率小于非MS组（ P<0.001）,中危前列腺癌检出率低于非MS组（ P=0.098）,高危前列腺癌检出率高于非MS组（ P<0.001）。Logistics回归分析提示年龄、BMI、血脂、前列腺体积是影响PAS为4~10 μg/L时前列腺穿刺阳性率的独立因素。结论：MS患者的前列腺穿刺阳性率高于非MS的患者,MS与前列腺癌的恶性程度和转移风险具有相关性,其中的因果关系需要进一步验证。

关键词: 前列腺特异性抗原; 前列腺穿刺; 代谢综合征; 前列腺癌
中图分类号:R737.25 文献标志码:A
Correlation of metabolic syndrome with positive rate of prostate biopsy in patients in PSA grey zone
FU Chunlong1,2, ZHANG Yaqun1, HOU Huiming1, ZHU Shengcai1, GUO Boda1, WANG Xin1, SONG Xinda1, CHEN Jia1, CHENG Wanli1, WANG Jianye1, LIU Ming1,2
1Department of Urology, Beijing Hospital, National Center of Gerontology, Beijing 100005, China
2Graduate School of Peking Union Medical College
Corresponding author： LIU Ming, liuming19731029@163.com
Abstract

Objective： To investigate the correlation between the positive rate of prostate puncture biopsy and the malignant degree of tumor in patients with metabolic syndrome (MS) in PSA grey zone.Methods： 650 patients with PSA in 4~10 μg/L underunderwent prostate biopsy in the Department of Urology,Beijing Hospital from January 1998 to December 2017, the clinical data of patients were analyzed retrospectively. The patients were divided into MS group ( n=400) and non-MS group ( n=250). The influencing factors of positive prostate biopsy and the correlation analysis with tumor malignancy were analyzed.Results： In MS group, 170 cases were diagnosed as prostate cancer, the positive rate of prostate puncture was 42.5% (170/400).There were 8（4.71%） low-risk cases, 34 (20.00%) medium-risk cases and 128 (75.29%) high-risk cases. 42 cases were diagnosed prostate cancer in non MS group, the positive rate of prostate puncture was 16.80% (42/250). There were 11 (26.19%) low-risk cases, 14 (33.33%) medium-risk cases and 17 (40.47%) high-risk cases. The positive rate of puncturing prostate in MS group was higher than that of non MS group ( P < 0.001); the detection rate of low-risk prostate cancer in MS group was lower than that of non MS group (P < 0.001); the detection rate of medium-risk prostate cancer was lower than that of non MS group ( P= 0.098); the detection rate of high-risk prostate cancer in MS group was higher than that of non MS group ( P < 0.001).Logistics regression analysis indicated age, BMI, hyperlipemia and prostate volume were independent factors affected the positive rate of prostate biopsy in PSA 4~10 μg/L.Conclusion： The positive rate of prostate biopsy in MS patients is higher than that of non-MS patients. MS can increase the malignant degree and risk of metastasis of prostate cancer.

Keyword: prostate specific antigen; prostate puncture biopsy; metabolic syndrome; prostate cancer

目前, 前列腺穿刺活检是诊断前列腺癌的金标准, 在临床上广泛应用。血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）的数值是决定是否对患者进行前列腺穿刺的重要依据之一, 在PSA为4~10 μ g/L时, 前列腺穿刺阳性率仅仅为22%[1], 如何能提高这部分患者的前列腺穿刺阳性率一直是临床医生关注的热点。近年来, 国内外许多研究显示代谢综合征(metabolic syndrome, MS)与肿瘤的发生发展有着密切的关系, 但是目前有关MS在PSA为4~10 μ g/L的患者中的研究并不多。因此, 我们回顾分析了1998年1月– 2017年12月, 在北京医院泌尿外科进行前列腺穿刺活检术并且PSA为4~10 μ g/L的患者的临床资料, 探讨MS患者在PSA为4~10 μ g/L时前列腺癌穿刺的阳性率及与肿瘤的恶性程度的相关性。

1 资料与方法
1.1 诊断标准

根据2004年中华医学会糖尿病学分会制定的标准进行MS的诊断[2], 具备以下4项中的任意3项及以上即诊断为MS[3]:①超重或肥胖：体质量指数（body mass index, BMI）≥ 25 kg/m2; ②高血压:血压≥ 140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), 或已确诊为高血压病并治疗者; ③高血糖：空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）≥ 6.1 mmol/L和（或）餐后2 h血糖≥ 7.8 mmol/L, 或者已确诊为糖尿病并接受治疗者; ④血脂异常, 空腹血三酰甘油（triacylglycerol, TG）≥ 1.7 mmol/L和（或）空腹血高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）< 0.9 mmol/L。

排除非首次进行前列腺穿刺的患者及影像学资料不完整的患者。

1.2 临床资料与研究方法

回顾性分析1998年1月– 2017年12月, 在北京医院泌尿外科进行前列腺穿刺活检术并且PSA为4~10 μ g/L的患者的临床资料, 共有650例临床资料完整患者纳入研究, 所有入组患者均按上述标准分为MS组和非MS组, 其中MS组400例, 非MS组250例。比较两组的前列腺穿刺的阳性率, 分析MS与前列腺穿刺阳性率的关系; 对于穿刺明确诊断为前列腺癌的患者, 根据病理Gleason评分、MRI和骨扫描的结果, 按照EAU指南对前列腺癌进行风险分组[4]：低危前列腺癌、中危前列腺癌、高危前列腺癌, 并分析MS与前列腺癌风险的关系。

1.3 统计学方法

使用SPSS 21.0进行统计学处理, 计数资料的比较采用χ 2检验, 计量资料符合正态分布, 采用t检验进行比较。比较MS组与非MS组各项指标之间差异, 以P< 0.05为差异有统计学意义。采用Logistics回归分析各变量因素与前列腺穿刺活检阳性率之间的关系。

2 结果

MS组和非MS组在年龄、前列腺体积之间的差异无统计学意义（P> 0.05）; 两组BMI、高血压、高血糖、高血脂比较差异有统计学意义（均P< 0.001）; 两组前列腺穿刺阳性率差异有统计学差异（P< 0.001）（表1）。

表1 MS组和非MS组患者临床特征

根据病理Gleason评分、MRI和骨扫描的结果, 按照EAU指南, 根据前列腺癌风险对MS组和非MS组进行分组分析（表2）。在低危前列腺癌中MS组的检出率小于非MS组, 差异有统计学意义（P< 0.05）; 在中危前列腺癌中MS组的检出率低于非MS组, 差异无统计学意义（P> 0.05）; 在高危和局部晚期前列腺癌中MS组的检出率高于非MS组, 差异有统计学意义（P< 0.05）。

表2 MS组和非MS组穿刺阳性患前列腺癌危险分组

本研究采用二分类Logistic回归评估年龄、BMI、高血压、高血糖、高血脂和前列腺体积对PSA为4~10 μ g/L的患者前列腺穿刺阳性率的影响。使用Box-Tidwell方法检验连续自变量与因变量logit转换值间是否为线性。建立线性检验模型时共纳入6项, Bonferroni校正后显著性水平为0.008 3。线性检验结果得到所有连续自变量与因变量logit转换值间存在线性关系。最终, 得到的Logistic模型差异有统计学意义（χ 2=33.288, P< 0.001）, 说明该模型能够正确分类71.0%的研究对象。模型的敏感度为44.2%, 特异度为86.1%, 阳性预测值为63.9%, 阴性预测值为73.3%。模型纳入的6个自变量中, BMI、高血脂和前列腺体积组间差异有统计学意义。其中BMI≥ 25的患者前列腺穿刺阳性的风险是BMI< 25患者的2.33倍; 合并高血脂的患者前列腺穿刺阳性的风险是不合并高血脂患者的12.37倍; 前列腺体积每增加1 mL, 前列腺穿刺阳性的风险增加1.015倍（表3、4）。

表3 单因素分析各参数对PSA 4~10 μ g/L前列腺穿刺阳性的预测价值
表4 多因素分析各参数对PSA 4~10 μ g/L前列腺穿刺阳性的预测价值
3 讨论

在美国, 前列腺癌的发病率已经超过肺癌, 成为危害男性健康的肿瘤中的首位, 虽然亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家, 但近年来呈现上升趋势, 且增长比欧美发达国家更为迅速[5]。近年来, 我国前列腺癌的发病率和病死率均呈现明显的持续增长趋势, 而在许多地区新确诊的前列腺癌患者中晚期比例较高, 这将对我国前列腺癌患者的治疗效果及远期预后产生直接影响, 如何提高前列腺癌的早期诊断率是我国前列腺癌临床诊疗中面临的重要问题[3]。PSA为4~10 μ g/L的人群是极大的潜在前列腺癌患者, 但是此部分患者的前列腺穿刺阳性率并不高, 如何提高这部分人群的前列腺穿刺的准确性是临床上值得关注的问题。代谢综合征又名胰岛素抵抗代谢综合征, 是由于胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）引发的一系列临床、生化、体液代谢失常, 从而引起多种物质代谢失常的综合征[6]。随着生活水平的提高、生活式的改变, 我国MS发病率明显升高, 流行病学资料显示, 合并MS的患者发生肿瘤的风险明显增加[7]。目前MS在PSA为4~10 μ g/L人群中的研究尚不多见, 结论也不尽相同, 所以本研究重点探讨MS与PSA为4~10 μ g/L人群中的前列腺穿刺阳性率的相关性。

本研究结果表明, 在PSA为4~10 μ g/L时, MS组的前列腺穿刺阳性率高于非MS组, 同时BMI、高血脂和前列腺体积是前列腺穿刺阳性的独立预测因素, 但高血糖和高血压不是前列腺穿刺阳性的独立预测因素。根据穿刺后的病理和影像学结果, 我们认为MS与高危前列腺癌有密切关系。

关于MS是否影响前列腺癌的发病率目前仍存在争议。挪威一项长达27年的前瞻性队列研究显示, MS患者较正常人群患前列腺癌的风险显著升高, 其中具备MS中2项或3项危险因素的患者患前列腺癌的风险分别上升23％和56％[8]。Cicione等[9]进行的一项欧洲多中心、前瞻性研究发现MS是诊断前列腺癌的独立危险因素。有学者进行的另一项同样是来自欧洲、多中心、前瞻性的研究发现MS是高级别及高病理分期前列腺癌的独立预测因素[10]。然而, Tande等[11]进行的对6 429名美国男性平均随访12.1年的研究结果, 显示MS可降低前列腺癌的患病风险, 符合MS中3项标准的男性患前列腺癌的概率下降了23％[12]。Wallner等[13]进行的一项来自美国随访时间长达15年的关于MS与白种人前列腺癌的发病风险的研究显示, MS与前列腺癌的患病风险呈的负相关（HR：0.81, 95％CI：0.20~3.30）[14]。

虽然对MS在前列腺癌的发生发展存在争议, 但大部分学者仍支持合并MS的男性罹患前列腺癌的风险增高[15, 16, 17, 18]。MS促进肿瘤发生发展的机制主要包括：胰岛素抵抗、炎症反应和脂肪代谢。胰岛素抵抗以及随之而来的高胰岛素血症会导致周围循环中胰岛素样生长因子-1升高, 此因子通过与相应受体的结合, 激活p21 ras／MAPK细胞通路, 从而促进细胞增值、减少细胞凋亡[19], 同时能促进肿瘤细胞的转移、侵袭[20]。MS会增加如血清C肽、白介素-1和白介素-6以及肿瘤坏死因子等炎性因子的产生[21]。除此之外, 在MS产生炎症因子的过程中, 机体也会发生氧化应激。氧化应激通过诱发细胞DNA损伤以及基因突变, 从而改变细胞的生物特性[21]。此外, 近年来有学者提出将脂肪组织作为一种新的内分泌器官, 因它可以通过生成细胞因子样的多肽而产生广泛的生物学效应[6], 包括白介素-6、瘦素、脂联素和血管上皮生长因子等, 在肿瘤的形成过程中发挥重要作用, 包括血管生成、细胞增殖、转移和激素水平调控, 尤其在肿瘤细胞浸润突破包膜时, 可促进其生长和扩散[22]。脂肪细胞分泌因子与前列腺癌的发展密切相关, 尤其在瘦素和脂联素水平较低时, 可以明显观察到前列腺癌进展加快。瘦素参与促进雄激素非依赖性前列腺癌细胞系PC3和Dul45的增殖、侵袭和转移, 并具有抑制肿瘤细胞凋亡的作用, 脂联素能够有效抑制肿瘤细胞的生长, 阻止肿瘤血管生成和肿瘤细胞迁移, 但其在BMI较大的人群中含量较低[23]。

尽管MS影响前列腺癌肿瘤细胞的确切机制尚不明确, 但是相关的临床研究结果显示MS的各项组成成分均与前列腺癌有密切联系。在MS的组成部分中, 肥胖的作用最为明显, 对前列腺癌发病影响最为突出。Guo等[24]研究显示, 合并肥胖患者的前列腺癌患者更有可能患高危前列腺癌, 肥胖和血脂异常往往互相伴随。在一项前瞻性队列研究的结果中显示, 高脂血症与男性前列腺癌呈明显正相关[25]。Long等[26]的一项荟萃分析显示在亚洲人群中前列腺癌的发病风险与血糖相关。高血压或抗高血压药物是否影响癌症发病率和死亡率仍然是一个具有争议的问题[27]。国外几项前瞻性研究发现高血压患者的癌症风险增加; 在Montella等[28]的队列研究中, 高血压并没有增加泌尿系肿瘤的风险。本研究中, Logistics回归的结果显示高血糖和高血压不是前列腺穿刺阳性的独立危险因素, 分析原因如下：由于本研究是回顾性研究, 不能区分患者是否服用降糖药和降压药, 故不能排除药物本身的干扰; 本研究中心是国家老年医学中心, 就诊患者的年龄偏大, 绝大多数患者合并一种或几种内科疾病, 可能会造成选择偏倚。

总之, 通过本研究可以显示出MS的患者前列腺穿刺阳性率高于非MS的患者, MS与高危前列腺癌的关系密切, 因此在对PSA为4~10 μ g/L的患者进行前列腺穿刺时, 合并MS的患者, 可适当减少穿刺针数; 然而对于非MS患者, 应适当增加穿刺针数, 以降低假阴性率。本研究样本量较小, 同时MS组与MS组没有进行1∶ 1匹配, 将会对统计结果产生偏倚。同时本研究没有获取MS组穿刺以后的进一步治疗资料, 也没有获取非MS组是否行前列腺二次穿刺的资料, 因此在PSA为4~10 μ g/L的患者中, MS与前列腺穿刺阳性率以及前列腺癌恶性程度的关系及相关机制尚需进一步研究。

参考文献
[1] DE NUNZIO C, BRASSETTI A, SIMONE G, et al. Metabolic syndrome increases the risk of upgrading and upstaging in patients with prostate cancer on biopsy: a radical prostatectomy multicenter cohort study. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018, 21(3): 438-445. [本文引用:1]
[2] 项坤三, 纪立农, 向红丁, 等. 中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议. 中国糖尿病杂志, 2004, 12(3): 156-161. [本文引用:1]
[3] 韩苏军, 张思维, 陈万青, 等. 中国前列腺癌死亡现状及流行趋势分析. 中华泌尿外科杂志, 2012, 33(11): 836-839. [本文引用:2]
[4] HABCHI H, MOTTET N. Management of Prostate Cancer: EAU Guidelines on Screening, Diagnosis and Local Primary Treatment//Management of prostate cancer: A multidisciplinary approach. NY: Springer, 2017: 399-411. [本文引用:1]
[5] 中华医学会泌尿外科学分会. 中国前列腺癌联盟. 前列腺穿刺中国专家共识. 中华泌尿外科杂志, 2016, 37(4): 241-244. [本文引用:1]
[6] 刘和谦, 于德新, 张志强, 等. 代谢综合征与前列腺穿刺阳性率的相关性分析. 中国男科学杂志, 2013, 27(12): 21-25. [本文引用:2]
[7] ESPOSITO K, CHIODINI P, COLAO A, et al. Metabolic syndrome and risk of cancer: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care, 2012, 35(11): 2402-2411. [本文引用:1]
[8] 陈思阳, 杜源. 代谢综合征与前列腺癌危险性的相关性分析. 国际外科学杂志, 2018, 45(7): 456-460. [本文引用:1]
[9] CICIONE A, DE NUNZIO C, TUBARO A, et al. Metabolic syndrome diagnosis and widespread high grade prostatic intraepithelial neoplasia significantly increase prostate cancer risk: results from a multicenter biopsy study. BMC Cancer, 2016, 16(1): 59. [本文引用:1]
[10] DE NUNZIO C, SIMONE G, BRASSETTI A, et al. Metabolic syndrome is associated with advanced prostate cancer in patients treated with radical retropubic prostatectomy: results from a multicentre prospective study. BMC Cancer, 2016, 16(1): 407. [本文引用:1]
[11] TANDE AJ, PLATZ EA, FOLSOM AR. The metabolic syndrome is associated with reduced risk of prostate cancer. Am J Epidemiol, 2006, 164(11): 1094-1102. [本文引用:1]
[12] 袁效良, 张桂铭, 孙立江. 代谢综合征与3种常见泌尿男生殖系统肿瘤关系的研究进展. 齐鲁医学杂志, 2017, 32(5): 624-627, 630. [本文引用:1]
[13] WALLNER LP, MORGENSTERN H, MICHAELA EM, et al. The effects of metabolic conditions on prostate cancer incidence over 15 years of follow-up: results from the Olmsted County Study. BJU Int, 2011, 107(6): 929-935. [本文引用:1]
[14] 罗旭. 代谢综合征的干预在前列腺癌患者治疗中的临床意义. 国际泌尿系统杂志, 2018, 38(3): 486-490. [本文引用:1]
[15] GACCI M, RUSSO GI, DE NUNZIO C, et al. Meta-analysis of metabolic syndrome and prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2017, 20(2): 146-155. [本文引用:1]
[16] SHIOTA M, YOKOMIZO A, TAKEUCHI A, et al. The feature of metabolic syndrome is a risk factor for biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Surg Oncol, 2014, 110(4): 476-481. [本文引用:1]
[17] BHINDI B, XIE WY, KULKARNI GS, et al. Influence of metabolic syndrome on prostate cancer stage, grade, and overall recurrence risk in men undergoing radical prostatectomy. Urology, 2016, 93: 77-85. [本文引用:1]
[18] ZHANG GM, ZHU Y, DONG DH, et al. The association between metabolic syndrome and advanced prostate cancer in Chinese patients receiving radical prostatectomy. Asian J Androl, 2015, 17(5): 839-844. [本文引用:1]
[19] 孙明冲, 徐奔. 代谢综合征对前列腺癌术后生化复发的影响: 一项竞争风险分析. 现代泌尿外科杂志, 2018, 23(12): 943-947. [本文引用:1]
[20] METALLI D, LOVAT F, TRIPODI F, et al. The insulin-like growth factor receptor I promotes motility and invasion of bladder cancer cells through Akt- and mitogen-activated protein kinase-dependent activation of paxillin. Am J Pathol, 2010, 176(6): 2997-3006. [本文引用:1]
[21] DANDONA P, ALJADA A, CHAUDHURI A, et al. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation. Circulation, 2005, 111(11): 1448-1454. [本文引用:2]
[22] BLANDO J, SAHA A, KIGUCHI K, et al. Obesity, Inflammation, and Prostate Cancer. NY: Springer, 2013: 201. [本文引用:1]
[23] 胡梦博. 代谢综合征(MS)与前列腺癌: 分子机制及治疗方法研究进展. 复旦学报(医学版), 2014, 41(6): 830-834. [本文引用:1]
[24] GUO J, WANG M, LIU X. MicroRNA-195 suppresses tumor cell proliferation and metastasis by directly targeting BCOX1 in prostate carcinoma. J Exp Clin Cancer Res, 2015, 34(1): 91. [本文引用:1]
[25] ZUREIK M, COURBON D, DUCIMETIÈRE P. Decline in serum total cholesterol and the risk of death from cancer. Epidemiology, 1997, 8(2): 137-143. [本文引用:1]
[26] LONG XJ, LIN S, SUN YN, et al. Diabetes mellitus and prostate cancer risk in Asian countries: a meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(8): 4097-4100. [本文引用:1]
[27] 黄中华, 王忠康, 周兴. 代谢综合征与非肌层浸润性膀胱癌关系的研究进展. 国际泌尿系统杂志, 2019, 39(2): 323-325. [本文引用:1]
[28] MONTELLA M, DI MASO M, CRISPO A, et al. Metabolic syndrome and the risk of urothelial carcinoma of the bladder: a case-control study. BMC Cancer, 2015, 15(1): 720. [本文引用:1]