目的:总结T2a期局限性肾癌的临床特征,筛查肿瘤转移的影响因素。方法:收集2008年1月–2016年9月中国人民解放军总医院泌尿外科接受手术治疗的238例T2a期局限性肾癌临床资料,总结其特征并采用logistics回归分析肿瘤转移的影响因素。结果:入组患者中男163例(68.5%),女75例(31.5%),男女比例2.2∶1,年龄(54.8±11.2)岁,肿瘤最大径(8.3±0.8)cm,透明细胞癌208例(87.4%),高分化163例(76.9%),微创率82.4%,肾部分切除(PN)率7.6%,PN无术中中转根治、中转开放或术后切缘肿瘤残留。中位随访时间24(3~77)个月,远处转移27例(10.5%),死亡7例(2.7%);其中,18例肾部分切除患者中位随访时间25(3~54)个月,未观察到肿瘤的转移。logistics分析显示肿瘤直径和透明细胞癌病理亚型与肿瘤转移呈显著性相关性。结论:肾透明细胞癌是T2a期局限性肾癌主要的病理类型,并多数肾癌分化程度较好。T2a期局限性肾癌行PN并没有增加肿瘤转移风险。肿瘤直径越大,转移风险越高,透明细胞癌转移风险率高于其他病理类型。
Objective: To characterize the clinical features of localized renal cell carcinoma in T2a stage and to screen for factors influencing tumor metastasis.Methods: A total of 238 patients with T2a localized renal cell carcinoma treated in Urology Department of the Chinese PLA General Hospital from January 2008 to September 2016 were included. The demographic and clinical data were collected. The logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of tumor metastasis.Results: In this study cohort, there were 163 males (68.5%), and the male to female ratio was 2.2:1, and the median age was (54.8±11.2) years old. There were 208 patents (87.4%) with clear cell carcinoma, and 163 (76.9%) with histologically high differentiated grade, and the maximum diameter in this cohort was (8.3±0.8) cm. In these patients, 82.4% experienced with the minimally invasive surgery, and PN rate was 7.6%. No cases experienced intraoperative conversion from PN, and no cases were proved to be positive tumor margin. The median follow-up time was 24 (3-77) months. There were 27 cases (10.5%) of tumor metastasis, and 7 cases (2.7%) died, Of the 18 cases subject to partial nephrectomy, the patient was followed up for 25 (3-54) months and no tumor metastasis was observed. The logistics analysis showed a significant correlation between tumor metastasis and tumor diameter and histology of clear cell carcinoma.Conclusion: Renal clear cell carcinoma is the main pathological type in T2a stage localized renal cell carcinoma, with relatively better differential grade. PN in localized renal cell carcinoma of the T2a phase does not increase the risk of tumor metastasis. The larger the diameter of T2a renal cancer, the higher the risk of tumor metastasis, and the clear cell carcinoma had higher risk metastasis than other pathological types.
肾癌占成人恶性肿瘤的2%~3%, 占成人肾脏恶性肿瘤的80%~90%, 发病率逐年上升; 2013年美国新增肾癌病例65 150例, 肾癌相关性死亡病例13 680例[1, 2, 3]。T2a期局限性肾癌是指局限于肾内, 肿瘤最大径7~10 cm, 无淋巴结、局部或远处转移及癌栓, 病理TNM分期为TxNxMx的一类复杂型肾癌[3, 4]。近10年, 随着外科技术的发展, T2a期局限性肾癌的手术治疗方案不仅仅局限于根治性切除术(radical nephrectomy, RN), 肾部分切除(partial nephrectomy, PN)由于可获得同样的肿瘤学控制效果, 并能最大化保护肾功能, 已成为T2a期局限性肾癌手术治疗的新趋势和争论焦点[5, 6, 7, 8, 9, 10]。对T2a期局限性肾癌的肿瘤转移影响因素分析报道较少, 为此, 我们回顾性研究2008年1月– 2016年9月中国人民解放军总医院泌尿外科收治的238例T2a期局限性肾癌临床资料, 分析总结其临床及病理特征, 观察PN患者临床效果, 并采用logistics回归分析T2a期局限性肾癌肿瘤转移的影响因素。
纳入标准:①肿瘤最大径7~10 cm, 病理分期为T2aN0M0的肾脏恶性肿瘤; ②病历、病理及随访资料完整。排除标准:①1年内失访的病例; ②同期合并其他恶性肿瘤的病例; ③转移性肾癌。
查阅和收集入组患者的临床病历资料、住院和出院诊断、医嘱和病程、手术记录及相关并发症和合并症发生情况, 以及中国人民解放军总医院泌尿外科实验室随访资料数据库中的术后随访资料。在病理资料中, 肾癌的病理分期采用2010年AJCC推荐的TNM分期[11]; 核分级(G: nuclear grade)标准如下:Fuhrman分级中Ⅰ 和Ⅱ 合并为高分化(G1), Fuhrman Ⅲ 为中分化(G2), Fuhrman Ⅳ 为低分化(G3), 若出现两种Fuhrman分级, 以高级别为准[12, 13]。
所有患者随访3~77个月, 平均24个月。术后不到6个月的患者, 随访周期为每3个月1次; 超过6个月患者, 随访间隔为半年, 随访截至2017年12月30日。
统计分析采用SPSS 17和MedCalc 11.4.2.0 软件进行分析。正态计量资料以x± s表示, 检验采用t检验或单因素方差分析。偏态分布资料用中位数表示, 变异范围采用全距描述。计数资料用率或百分比表示, 组间比较采用χ 2检验或Fishes exact检验。以肿瘤转移为终点对分组变量中影响预后的变量行logistics回归分析。
纳入患者238例, 其中男163例(68.5%), 女75例(31.5%), 年龄(54.8± 11.2)岁。右肾肿瘤120例(50.4%), 左肾肿瘤例118例(49.6%); 患者术前BMI(25.4± 4.2)kg/m2; 术前血肌酐(63.7± 31.4)μ mol/L, 术后血肌酐(72.1± 56.0)μ mol/L; 肿瘤最大径(8.3± 0.8)cm; R.E.N.A.L评分9.5(8~11)分。病史平均为(154.8± 651.0)d。肾部分切除病例18例, 其中16例有特殊病史(如糖尿病、慢性肾炎、高血压等潜在影响肾功能病史)8例(44.4%), 功能性孤立肾4例(22.2%), 双肾癌4例(22.2%)。术前麻醉ASA评分:Ⅰ 级25例(10.5%), Ⅱ 级188例(79.0%), Ⅲ 及Ⅲ 级以上(Ⅳ 和Ⅴ )25例(10.5%)。平均住院时间(12.1± 2.8)d。
病理类型:透明细胞癌208例(87.4%); 非透明细胞癌30例(12.6%):乳头状肾细胞癌7例(2.9%), 嫌色性肾细胞癌16例(6.7%), 多房囊性肾癌3例(1.3%), 肉瘤样癌2例(0.8%), 嗜酸性肾细胞癌2例(0.8%)。病理明确核分级总例数为212例, 其中G1级163例(76.9%), G2级45例(21.2%), G3级4例(1.9%)。
随访时间24(3~77)个月。随访期间远处转移27例(10.5%), 中位转移时间17.7(2~60)个月; 死亡7例(2.7%), 中位死亡时间26.4(7~61)个月。
2.2.1 T2a期肾癌手术资料 238例T2a期肾癌患者均按预期顺利完成手术。手术策略:PN组18例(7.6%), RN组220例(92.4%); 机器人辅助腹腔镜完成15例(6.3%), 腹腔镜完成181例(76.1%), 开放手术完成42例(17.6%), 微创率为82.4%; 经后腹腔入路189例(79.4%), 经腹腔入路49例(20.6%); 术中出血量(179.7± 342.0)mL, 手术时间(134.3± 52.5)min。
2.2.2 T2a期肾癌PN手术资料 PN组共18例, 平均年龄(50.1± 11.5)岁, BMI(26.5± 4.5)kg/m2, 男15例(83.3%), 女3例(16.7%); 麻醉ASA评分:Ⅰ 级1例(5.6%), Ⅱ 级14例(77.8%), Ⅲ 级3例(16.7%); 右侧肿瘤11例(61.6%), 左侧肿瘤7例(38.9%); 肿瘤最大径(8.1± 0.6)cm; 术前肌酐(81.4± 19.2)μ mol/L, 术后肌酐(116.7± 29.2)μ mol/L; 其中腹腔镜(laparoscopic partial nephrectomy, LPN)组9例(50%), 机器人辅助腹腔镜(robotic-assisted partial nephrectomy, RPN)组8例(44.4%), 开放手术组1例(5.6%)。PN均顺利完成, 无中转开放, 术后切缘均为阴性, 切缘阳性率为0%。经后腹腔入路9例(50.0%), 经腹腔入路9例(50.0%); 术中出血量(298.3± 407.0)mL, 手术时间(147.1± 71.4)min。病理特征:透明细胞癌11例(61.1%), 非透明细胞癌7例(38.9%); 核分级G1级16例(88.9%), G2级2例(11.1%)。病理特征提示本研究中18例PN患者透明细胞癌所占比例下降, 非透明细胞癌比例升高, 且分化级别更偏向于高分化。随访25(3~54)个月, 随访期间无肿瘤转移和死亡病例。
PN组微创率为94.4%(17/18), 其中LPN组9例, RPN组8例, 两组资料在年龄、性别、BMI、麻醉ASA评分、住院时间等方面差异无统计学意义, 结果见表1。而在热缺血时间(warm ischemia time, WIT)方面RPN组为(18.1± 3.4)min, LPN组为(26.6± 9.0)min, RPN组WIT明显缩短, 差异有统计学意义(P=0.039), 提示T2a期巨大肾癌行PN的肾功能保护方面, RPN更具优势。RPN组术中出血量、手术时间及术后肌酐的变化均优于LPN组, 但由于样本量少, 并没有观察到统计学差异。
我们以肿瘤转移为分组变量将T2a期肾癌患者分为转移组和非转移组详见表2。两组资料在年龄, 性别, BMI, 麻醉ASA评分, 术前、术后血肌酐、血肌酐变化, 手术时间、住院时间、术后药物干预治疗等方面差异无统计学意义。转移组肿瘤最大径(8.61± 0.8)cm, 非转移组肿瘤最大径(8.26± 0.8)cm, 转移组具有更大的肿瘤直径。在病理类型中, 透明细胞癌208例患者中25例(12.0%)发生转移, 非透明细胞癌29例患者中1例(3.3%)发生转移, F=0.134, P=0.02。
在此基础上, 以肿瘤转移为终点对可能影响预后的分组变量:肿瘤直径、肿瘤病理类型、BMI、手术策略、病史、手术方法、左右侧别、ASA、手术入路、手术方法、性别、核分级、年龄、药物干预共14个参数行logistics回归分析, 结果如表3显示:①肿瘤直径与肿瘤转移呈显著相关(OR=1.921, 95%CI=1.152~3.204, P=0.012), 即肿瘤直径增加发生转移的概率增加。②肿瘤病理类型与肿瘤转移呈显著相关(OR=0.007, 95%CI=0.000~0.942, P=0.047), 在T2a期的肾癌患者中透明细胞癌的转移概率高于非透明细胞癌的患者。③手术方式、手术入路、手术策略与肿瘤转移无相关性。
T2a期局限性肾癌作为相对体积较大的肾脏恶性肿瘤, 其病理分期、肿瘤细胞分化程度和病理分型是评价疾病进展的最重要因素, 决定转归和手术方式的选择[14]。我们观察到T2a期肾癌患者肾透明细胞癌占87.4%, 是最主要病理亚型; 同时核分级高分化(G1)占76.9%, 分化较差的G2和G3仅占23.1%, 即对于T2a期肾癌患者, 肿瘤体积的增加并没有明显改变病理分型和肿瘤细胞核分级, 多数肿瘤仍表现为相对良好的病理特征。这与Rothman等[15]、Harrell等[16]的研究相似。Rothman等[15]分析了SEER数据中19 932例局限性肾癌的肿瘤直径与病理分型和肿瘤核分级的相关性发现:肿瘤直径在12 cm以内, 透明细胞癌的比例从85%到93%, 呈递增的趋势, 没有出现肿瘤体积增大后病理分型出现变化的趋势, 且70%的> 7 cm的肿瘤细胞表现为高分化, 证明许多局限性肾癌并没有随着肿瘤体积的增大而获得更多的转移潜力。Harrell等[16]研究提示, > 7 cm局限性肾癌的患者5年生存率仅30%表现为低分化、侵袭性肾癌的生存特征。但是还有不同的观点, 一些队列研究显示仅33%~48%的> 7 cm局限性肾癌患者肿瘤细胞仍表现为高分化[12, 17, 18, 19, 20]。Zhang等[12]报道肿瘤的直径与肿瘤的分型和肿瘤细胞分化程度密切相关, 肿瘤直径越大, 肿瘤分期和细胞的分化程度越差; 统计152例T2期肾癌仅15例(6.3%)肿瘤细胞为高分化, 127例(52.9%)和98例(40.8%)肿瘤细胞分别为中分化和低分化。本研究应用logistics回归分析方法筛查肿瘤转移的影响因素, 结果显示肿瘤直径与肿瘤转移呈显著相关(OR=1.921, 95%CI=1.152~3.204, P=0.012), 即肿瘤直径增加还是会增加肿瘤转移的概率。从而证明, 虽然T2a局限性肾癌作为大体积的肾癌, 多数病理学特征表现相对良好, 但肿瘤直径仍是肿瘤转移的危险因素。
本研究中208例透明细胞癌, 12.0%发生转移; 30例非透明细胞癌, 仅3.3%发生转移, 病理分型与肿瘤的转移具有相关性(OR=0.007, 95%CI=0.000~0.942, P=0.047), 即在T2a期相对比较大的肾癌患者中透明细胞癌发生转移的机率高于非透明细胞癌的患者。与已有的一些研究结果不太一致。Lee等[21]研究了韩国1999– 2011年局限性肾癌(TxN0M0)患者, 其中, 肾透明细胞癌2 488例和肾乳头状肾细胞癌192例, 2种肾脏肿瘤5年无复发生存率分别为84.9%和86.7%(P=0.167), 肿瘤特异性存活率分别为92.0%和93.1%(P=0.931), 证实病理分型不是肾癌独立的预后因素。Patard等[22]研究了4 063例来自8个国际数据中心的局限性肾癌病理分型与预后相关性分析, 结果显示透明细胞癌3 564例(87.7%)、乳头状肾细胞癌396例(9.7%)和嫌色细胞癌103例(2.5%), 三种病理类型不是肿瘤预后的主要预测因素(log-rank P=0.000 7)。
近10年不同病理分期的肾癌PN比例都在逐年升高[5, 6, 7, 8, 9, 10]。Fero等[23]利用美国癌症协会和美国外科医师学会基于医院的癌症登记数据库纳入48 098例RN患者及43 749例PN患者, 统计分析发现2004– 2013年期间, T1a、T1b、T2a期PN手术率逐年增加趋势, 分别为从46.4%上升为76.8%, 从13.7%上升为37.1%, 从3.2%上升至11.0%; 三组间PN术后切缘阳性率分别为6.9%, 6.5%, 6.2%, 并没有统计学差异, 大体积肾癌PN和小体积肾癌的切缘阳性率即肿瘤控制学效果相似。Margulis等[24]报道了601例T2和T3期肾癌RN和PN的肿瘤学比较, 其中567例(94%)行RN, 34例(6%)行PN, 5年无复发生存率(recurrence-free survival, RFS)PN高于RN, 比例为82%∶ 62%(P< 0.012), 但二者之间肿瘤特异性生存率差异无统计学意义, 说明其肿瘤学控制效果相似。类似研究有Kopp等[25]分析北美大体积肾癌行PN和RN的队列研究, 其中RN术122例, PN术80例。PN和RN的5年RFS、肿瘤特异性生存率(cancer-specific survival, CSS)、总体生存率(overall survival, OS)分别为:69.8%(RN)∶ 79.9%(PN)(P=0.115); 82.5%(RN)∶ 86.7%(PN)(P=0.407); 80%(RN)∶ 83.3%(PN)(P=0.291)。另一方面, R.E.N.A.L评分< 10分的患者5年生存率明显优于> 10分患者(P< 0.001), 疾病的进展与评分> 10分密切相关(HR=5.31, P=0.006); 研究显示肾癌肿瘤学控制效果与手术方式无关, 而与肿瘤的复杂性密切相关。本研究显示238例T2a期肾癌中, PN组18例(7.6%), RN组220例(32.4%), PN组的切缘阳性率为0, 随访25(3~54)个月未观察到肿瘤的复发、转移, 无死亡病例; RN组随访26.4(7~61)个月, 肿瘤转移27例(10.5%), 死亡7例(2.7%)。PN组肿瘤学控制效果优于RN组, 考虑原因为PN组选择更为慎重, PN组肿瘤直径(8.1± 0.6)cm, 小于RN组(8.3± 0.8)cm, 且PN组高分化占88.9%, 而RN组高分化占76.9%, 通过logistics回归分析显示T2a期局限性肾癌肿瘤转移与手术方式即PN或RN, 经腹腔入路或经后腹腔入路, 腹腔镜或机器人辅助或开放手术等没有相关性。
机器人辅助腹腔镜技术与腹腔镜比较, 具有更多的操作优势, 已在泌尿外科中得到广泛地应用[26, 27, 28, 29, 30, 31, 32]。机器人辅助腹腔镜下肾部分切除术(Robotic-assisted laparoscopic partial nephrectomy, RLPN)在保护肾功能、缩短热缺血时间、缩短住院时间、更改手术比例等方面均优于LPN[27, 28, 29, 30, 31, 32]。Volpe等[33]研究了接受RLPN治疗的44例PADUA评分≥ 10的复杂性肾肿瘤的临床有效性, 结果显示WIT平均为16 min, 术后长期随访肾功能保持良好。Autorino等[34]比较了118例LPN和129例RLPN的临床疗效, 发现RLPN组WIT明显缩短(19.7 vs. 28.4 min), 术中出血量明显下降(155 vs. 196 mL), 住院时长明显减短(2.4 vs. 2.7 d)。本研究与上述研究结果相似, RPN组WIT明显缩短, 差异有统计学意义, 提示RPN对T2a期巨大肾癌行NSS具有明显的保护肾功能的作用。RPN组术中出血量、手术时间及术后肌酐的变化均优于LPN组, 但由于样本量少, 并没有观察到统计学差异。
综上, 对于本研究所涉及的肾细胞癌, 病理类型仍以透明细胞癌为主, 且肿瘤分化程度多为高分化状态, 在合理的选择患者及手术技术容许的前提下, 建议选择选择PN。同时, RPN与LPN比较具有操作精细、可缩短WIT, 减少手术相关不良事件发生率和缩短住院时间的优势。但本研究观察时间尚短, 且肾功能的随访时间过长, 数据不完整, 不能很好地评估RN后肾动能不全的发生率及导致的相应致死率的变化。