引用本文
武昊, 王文佳, 吴建臣, 王帅军, 季浩宇, 韩菲, 李胜文. 膀胱肿瘤剥切术毕即刻灌注吡柔比星治疗非肌层浸润性膀胱癌疗效观察[J]. 微创泌尿外科杂志, 2019,8(5): 350-354.
WU Hao, WANG Wenjia, WU Jianchen, WANG Shuaijun, JI Haoyu, HAN Fei, LI Shengwen. Observation of curative effect of TUSDBT combined with immediate postoperative THP intravesical instillation on NMIBC. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2019,8(5): 350-354.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2019.05.013
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膀胱肿瘤剥切术毕即刻灌注吡柔比星治疗非肌层浸润性膀胱癌疗效观察
武昊1, 王文佳2, 吴建臣2, 王帅军1, 季浩宇1, 韩菲1, 李胜文2
1清华大学临床医学院 100084 北京
2清华大学第一附属医院泌尿外科
通信作者：李胜文,swli@tsinghua.edu.cn
收稿日期: 2019-01-21
摘要

目的：评价经尿道膀胱肿瘤剥切术（TUSDBT）术毕即刻灌注吡柔比星(THP)治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的临床疗效。方法：从清华大学第一附属医院泌尿外科建立的膀胱癌云数据库中,严格按入组标准导出2009年1月1日–2016年12月31日接受TUSDBT+术毕即刻灌注+维持灌注治疗的NMIBC患者82例,将临床资料去隐私化后,导入SPSSAU进行线上统计分析。结果：随访时间为24.2~107.5个月,2年内未出现死亡病例,也无患者因膀胱灌注化疗的副作用停止灌注。入组患者在3、6、12、18、24个月内的复发情况分别为0例、4例（4.9%）、7例（8.5%）、8例（9.8%）、10例（12.2%）,总复发率为24.4%,平均无瘤生存期为（25.69±20.67）个月,中位无瘤生存期为25.1个月。患者的性别、年龄、肉眼血尿、尿脱落细胞学阳性、肿瘤直径、肿瘤数目、病理分期、组织学分级、危险分组对2年复发率的影响均差异无统计学意义（ P>0.05）,但肿瘤数目与尿脱落细胞阳性对总复发率的影响差异有统计学意义（ P<0.05）。结论：对于经严格筛选的NMIBC患者,若TUSDBT中未发生膀胱穿孔等严重并发症,均应于手术室中即刻灌注,并辅以14次THP维持灌注治疗,可有效防止膀胱肿瘤复发,值得临床推广。

关键词: 非肌层浸润性膀胱癌; 膀胱灌注; 吡柔比星; 术毕即刻灌注; 复发
中图分类号:R737.14 文献标志码:A
Observation of curative effect of TUSDBT combined with immediate postoperative THP intravesical instillation on NMIBC
WU Hao1, WANG Wenjia2, WU Jianchen2, WANG Shuaijun1, JI Haoyu1, HAN Fei1, LI Shengwen2
1School of Clinical Medicine, Tsinghua University,Beijing 100084, China
2Department of Urology,the First Hospital of Tsinghua University
Corresponding author： LI Shengwen,swli@tsinghua.edu.cn
Abstract

Objective： To evaluate the clinical efficacy of transurethral submucosal dissection of bladder tumor (TUSDBT) combined with immediate postoperativepirarubicin instillation in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC).Method： 82 cases of NMIBC patients from January 1, 2009 to December 31, 2016 were exported from the Bladder Cancer Cloud Database established by our department according to the strict inclusion criteria.All of them had received a TUSDBT and an immediate and maintenance intravesical instillation of THP in our hospital. After the clinical data had got rid of privacy, SPSSAU was used for online statistical analysis.Results： The follow-up time was 24.2 to 107.5 months. Within 2 years, no patients died and no one stopped instillation due to the side effects of intravesical instillation therapy. The 3, 6, 12, 18 and 24 months recurrence rates were 0, 4.9%, 8.5%, 9.8% and 12.2%, respectively. The total recurrence rate was 24.4%, the average tumor-free survival time was 25.69±20.67 months, and the median tumor-free survival time was 25.1 months. In this study, gender, age, gross hematuria, urinary exfoliative cytology positive, tumor diameter, tumor number, pathological stage, histological grade, risk group had no statistically significant effect on 2-year recurrence rate ( P>0.05). However, the effect of tumor number and urine exfoliated cells on total recurrence rate was statistically significant ( P<0.05).Conclusion： If the strict selected NMIBC patients do not have serious complications, such as bladder perforation in TUSDBT, an immediate intravesical instillation should be considered instillation in the operation room, supplemented with THP maintenance instillation for 14 times,which can be effective in the prophylaxis of tumor recurrence and deserve the clinical expansion.

Keyword: non-muscle invasive bladder cancer; intravesical instillation; Pirarubicin; immediatepostoprative intravesical instillation; recurrence

膀胱癌是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤, 且约70%的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）。目前对于NMIBC癌首选的手术方式是经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT）。我们从清华大学第一附属医院泌尿外科建立的膀胱癌云数据库中以严格的标准筛选出清华大学第一附属医院2009年1月1日– 2016年12月31日期间接受经尿道膀胱肿瘤剥切术(transurethral submucosal dissectionof bladder tumor, TUSDBT)的NMIBC患者82例, 回顾分析TUSDBT术毕即刻灌注吡柔比星（THP）对预防膀胱癌复发的疗效。

1 资料与方法
1.1 临床资料

入组标准：①在院内经术后病理检查证实为Ta或T1的尿路上皮癌患者; ②均在院内接受TUSDBT术; ③术中均无膀胱穿孔, 术毕即刻在手术室内接受膀胱灌注治疗; ④膀胱癌的维持灌注治疗均在清华大学第一附属医院进行; ⑤初发且原发的患者; ⑥随访资料完整。

排除标准：①初诊时即为复发或转移; ②既往有肿瘤史或合并有其他肿瘤; ③术毕未在手术室内行即刻灌注治疗; ④ASAⅢ 级以上; ⑤非尿路上皮癌; ⑥原位癌; ⑦病例资料或随访资料不完整。

按照以上标准, 入组患者82例, 男67例（81.7%）, 女15例（18.3%）, 年龄40~85岁, 平均（66.0± 12.1）岁, 中位年龄68.5岁。平均身高（168.1± 5.9）cm, 平均体重（70.56± 12.28）kg, BMI为15.9~36.4 kg/m2, 平均(24.93± 3.84)kg/m2, ASA分级均≤ Ⅲ 级, 手术时间15.0~100 min, 平均(37.9± 17.1)min, 术中出血量0.5~50.0 mL, 平均(3.8± 6.3)mL, 术后住院5~27 d, 平均(8.6± 3.9)d。63例（76.8%）初诊时有肉眼血尿, 16例（19.5%）有膀胱刺激症状, 39例（47.6%）尿脱落细胞学阳性, 45例（54.9%）合并高血压, 17例（20.7%）合并糖尿病, 31例（37.8%）合并良性前列腺增生, 5例（6%）合并泌尿系结石。

1.2 治疗方法

1.2.1 TUSDBT+术毕即刻灌注 患者取截石位, 常规消毒铺巾, 于膀胱镜下定位膀胱肿瘤后, 置入等离子电切镜, 先在距肿瘤边缘0.5 cm处环形切开黏膜, 然后逆行在黏膜下层将肿瘤完整剥除, 切碎、吸出较大的肿瘤。电切创面肌层组织, 电凝止血, 注意保护输尿管口。观察无活动性出血后置入三腔导尿管, 经导尿管将吡柔比星（THP 30 mg溶于50 mL的5%葡萄糖溶液, 深圳万乐药业有限公司, 国药准字H10930105）注入膀胱并夹闭尿管, 保留30 min后引出。

1.2.2 术后维持灌注治疗 患者手术后1周, 按以下方案在我院门诊或病房开始予以THP维持膀胱灌注治疗：每周1次, 共8次, 之后每月1次, 共6次, 总疗程为8个月。

1.2.3 随访 所纳入的患者均有随访记录, 随访终点时间为2018年12月31日, 随访途径包括住院病历、门诊、PACS影像系统、检验系统、膀胱镜检查、电话沟通等形式, 是否复发以病理结果为准, 参考指南建议[1], 每3个月开展一次膀胱镜检查至术后2年, 随后每年复查1次膀胱镜, 至少持续5年, 高危患者直至终身。

1.3 统计学方法

临床资料经去隐私化后, 导入SPSSAU进行线上统计分析。计量资料用x± s表示, 计数资料以率表示, 组间差异采用χ 2检验或Fisher检验, P< 0.05定义为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 肿瘤情况

单发66例（80.5%）, 多发16例（19.5%）, 肿瘤数量2~5个13例（15.9%）, 5个以上3例（3.6%）; 肿瘤直径< 3 cm者67例（81.7%）, 肿瘤直径≥ 3 cm者15例（18.3%）; 肿瘤位于侧壁61例（74.4%）, 后壁13例（15.9%）, 三角区9例（11.0%）, 颈部8例（9.8%）, 前壁3例（3.7%）, 顶壁2例（2.4%）; 病理分期：Ta 49例（59.8%）, T133例（40.2%）; 组织学分级：低度恶性潜能2例（2.4%）, 低级别59例（72.0%）, 高级别21例（25.6%）。根据复发风险及预后的不同, 可分为低危组34例（41.5%）, 中危组7例（8.5%）, 高危组41例（50.0%）。

2.2 随访结果

入组患者均按既定方案治疗, 随访时间24.2~107.5个月, 平均随访（57.1± 2.1）个月, 24个月内未出现死亡病例, 也无患者因膀胱灌注化疗的副作用而停止灌注。随访3、6、12、18、24个月内的复发情况分别为0例、4例（4.9%）、7例（8.5%）、8例（9.8%）、10例（12.2%）。24个月复发的10例患者中, 8例复发患者仍选择保留膀胱, 再次接受TUSDBT+术毕膀胱灌注治疗+维持灌注治疗, 2例（2.4%）患者分别在第4.4个月和第6.5个月时因肿瘤进展为肌层浸润性膀胱癌而选择膀胱全切术, 其他复发患者继续按原定治疗方案治疗一个疗程。

随访至终点时间, 累积20例患者已出现复发, 总复发率为24.4%, 平均无瘤生存期为（25.69± 20.67）个月, 中位无瘤生存期为25.1个月, 组间差异经χ 2检验或fisher检验, 发现本组患者年龄、性别、有无肉眼血尿、脱落细胞学是否阳性、肿瘤直径、病理分期、组织学分级、危险分组对2年的复发率或总复发率的影响差异无统计学意义（P> 0.05）, 而肿瘤数目与尿脱落细胞是否阳性虽对2年的复发率没有影响（P> 0.05）, 但对总复发率的影响差异有统计学意义（P< 0.05）, 详见表1。同时, 在随访终点时间出现11例死亡患者, 总死亡率为13.4%, 平均生存时间为（49.7± 18.1）个月, 中位生存时间为46.0个月。40例（48.8%）随访已达5年的患者中, 3例（7.5%）出现死亡, 5例（1.25%）出现过复发。

表1 患者2年复发情况及总复发和总死亡情况
3 讨论

TURBT是诊断和治疗膀胱肿瘤的重要手段, 但单用TURBT治疗NMIBC, 存在较高的复发率, 可能是与肿瘤切除过程中的腔内种植, 或肿瘤切除不完全导致的复发或进展, 因此必要的术后辅助治疗尤为重要。

膀胱癌由于其生物学特性, 约50%可在治疗后的2年之内复发, 术后5年的复发率可以高达86%, 且多为单次复发[2], 这与本研究基本一致。TURBT若联合术后灌注治疗, 可以降低膀胱肿瘤的复发风险[3, 4]。我院采用TUSDBT术治疗NMIBC, 这种手术方式与电切环逆推法经尿道膀胱肿瘤整块剜除术相似[5], 是在黏膜下层逆行完整剥脱肿瘤, 要求切除至肌层, 烧灼创面的肌层组织, 既可以完整切除肿瘤, 又可以获得准确的病理分期分级, 同时也可以降低肿瘤复发率。本研究所用的灌注药物THP是1979年日本科学家发现的一种半合成的蒽环类抗肿瘤药物, 它不但能够诱导DNA氧化损伤, 而且能通过嵌入的方式与细胞内的DNA结合, 在较低的浓度下迅速被细胞摄取, 主要通过抑制G2期DNA和RNA的合成, 终止癌细胞的分裂, 达到抑制癌细胞生长的作用[6]。国内有一项Meta分析认为, 常用的丝裂霉素、羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素等灌注药物的疗效均不如THP, 建议选择灌注治疗药物时首选THP[7]。

我们对于符合入组标准的NMIBC患者行TUSDBT后联合THP灌注的治疗方案, THP的灌注治疗分为两个阶段, 即术毕即刻灌注阶段与维持灌注阶段。术毕即刻灌注阶段重点在于术后第一时间在手术室内灌注, 只要患者未发生膀胱穿孔, 均应行THP膀胱灌注治疗。在维持灌注治疗阶段, 按照每周1次, 连续8周, 随后每月1次, 连续6个月, 总灌注次数为14次的治疗方案维持治疗。在膀胱灌注操作流程上, 与其他研究[8]所述不同的是, 灌注药物进入膀胱后, 患者可下床等待, 不必依靠间断变换体位使药物充分接触膀胱壁。我们认为, 膀胱是一个可伸缩的腔, THP溶于50 mL的葡萄糖溶液也应当是均匀分布, 当THP注入时, 可将空虚的膀胱撑起, 患者无论采取何种体位, 都能够使THP溶液充分接触膀胱的各个壁, 从而发挥其抗肿瘤的作用。本组患者3个月内均未见复发, 且1、2年的无复发生存率为91.5%、87.8%, 均高于文献报道的89.1%、75.3%[9]。因此推测是否改变体位不会影响膀胱癌的复发, 但需要更严格的随机对照实验来进一步证实。

在安全性方面, 本组无患者因副作用而停止灌注治疗, 虽有相关研究报道个别患者可因明显的膀胱刺激症或严重的肉眼血尿而停止灌注[10, 11], 但总的来说THP灌注是安全的, 全身的副作用较少[12, 13], 极少产生严重的并发症[14], 多数患者能够耐受并完成灌注疗程。

本研究为回顾性研究, 入组患者例数较少, 随访时间长短不一, 暂时不能确定远期疗效是否存在差异, 在后续研究中, 将利用我科建立的膀胱癌云数据库, 纳入更多患者以及前瞻性研究来进一步验证。

综上所述, 对于经严格筛选的NMIBC患者, 若TUSDBT中未发生膀胱穿孔等严重并发症, 推荐在手术室中即刻灌注, 辅以14次THP维持灌注治疗可有效防止膀胱肿瘤复发, 值得临床推广。

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