引用本文
梅延辉, 武玉海, 门婷婷, 李刚, 牛文杰, 刘少青. 三种检测方法对浸润性膀胱癌患者行膀胱部分切除术后复发的预测价值[J]. 微创泌尿外科杂志, 2019,8(5): 324-328.
MEI Yanhui, WU Yuhai, MEN Tingting, LI Gang, NIU Wenjie, LIU Shaoqing. Predictive value of serum sICAM-1, TSGF and CEA detection for postoperative recurrence of invasive bladder cancer. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2019,8(5): 324-328.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2019.05.008
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三种检测方法对浸润性膀胱癌患者行膀胱部分切除术后复发的预测价值
梅延辉1, 武玉海1, 门婷婷1, 李刚2, 牛文杰1, 刘少青1
1滨州医学院附属医院泌尿外科 256600 山东滨州
2天津医科大学第二医院泌尿外科
通信作者：刘少青,liusieot@163.com
收稿日期: 2019-05-14
基金项目:课题项目：山东省医药卫生科技发展计划面上项目（2017WS687）
摘要

目的：探讨血清可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、肿瘤特异性生长因子（TSGF）及癌胚抗原（CEA）检测对浸润性膀胱癌患者行膀胱部分切除术后复发的预测价值。方法：选取接受膀胱部分切除联合化疗治疗的浸润性膀胱癌患者75例,根据随访2年内是否复发分为复发组和未复发组。对比两组患者的临床特征和治疗后血清sICAM-1、TSGF及CEA水平的差异,探讨sICAM-1、TSGF及CEA对浸润性膀胱癌患者2年内复发的预测价值。结果：随访2年,75例研究对象中复发26例,复发率为34.67%。复发组与未复发组患者在性别、年龄、肿瘤数目以及肿瘤直径方面比较,差异无统计学意义（ P>0.05）;而两组患者在病理分期和组织分化程度构成方面差异有统计学意义（ P<0.05）。复发组患者血清sICAM-1、TSGF及CEA水平显著高于未复发组（ P<0.05）,且血清sICAM-1、TSGF及CEA水平高是浸润性膀胱癌患者术后复发的独立危险因素（ P<0.05）,sICAM-1、TSGF及CEA预测浸润性膀胱癌复发的AUC分别为0.822、0.857、0.852,预测灵敏度为69.2%、73.1%、76.9%,特异度为93.9%、91.8%、87.8%。结论：复发的浸润性膀胱癌患者血清sICAM-1、TSGF及CEA表达水平升高且为术后复发的独立危险因素,在预测浸润性膀胱癌患者复发具有较高应用价值。

关键词: 浸润性膀胱癌; 可溶性细胞间黏附分子-1; 肿瘤特异性生长因子; 癌胚抗原; 复发
中图分类号:R737.14 文献标志码:A
Predictive value of serum sICAM-1, TSGF and CEA detection for postoperative recurrence of invasive bladder cancer
MEI Yanhui1, WU Yuhai1, MEN Tingting1, LI Gang2, NIU Wenjie1, LIU Shaoqing1,*
1Department of Urology, Binzhou Medical University Hospital, Binzhou 256600, China
2Department of Urology,Second Hospital of Tianjin Medical University
Corresponding author： LIU Shaoqing, liusieot@163.com
Abstract

Objective： To investigate the predictive value of serum soluble intercellular adhesion molecle-1 (sICAM-1), tumor specific growth factor (TSGF) and carcinoembryonic antigen (CEA) for postoperative recurrence of invasive bladder cancer.Methods： Seventy-five patients with invasive bladder cancer treated with hemicyclic combined with chemotherapy were divided into recurrence group and non-recurrence group according to whether recurrence occurred within 2 years of follow-up. The clinical characteristics and serum sICAM-1, TSGF and CEA levels of two groups were compared and the predictive value of sICAM-1, TSGF and CEA in the recurrence of invasive bladder cancer patients within 2 years was explored.Results： Among the 75 subjects, 26 had recurrence within 2 years after treatment with the recurrence rate being 34.67%. There was no significant difference in gender, age, tumor number and tumor diameter between relapsed group and non-relapsed group ( P>0.05). The difference in pathological stage and tissue differentiation between two groups was significant ( P<0.05). The levels of sICAM-1, TSGF and CEA in recurrence group were significantly higher than those in non-recurrence group ( P<0.05). High serum sicam-1, TSGF and CEA levels were independent risk factors for postoperative recurrence in patients with invasive bladder cancer ( P<0.05). The AUC of sICAM-1, TSGF and CEA for the prediction of recurrence of invasive bladder cancer was respectively 0.822, 0.857 and 0.852, with the predictive sensitivity of 69.2%, 73.1%, 76.9% and the specificity of 93.9%, 91.8%, 87.8%.Conclusion： Serum sICAM-1, TSGF and CEA expression levels are higher in patients with recurrent invasive bladder cancer. They have high application value in predicting postoperative recurrence of invasive bladder cancer.

Keyword: invasive bladder cancer; soluble intercellular adhesion molecule-1; tumor specific growth factor; carcinoembryonic antigen; recurrence

膀胱癌是临床上最常见的泌尿系统恶性肿瘤, 国内发病率在（1.4~3.8）/10万人, 存在地域差异和性别差异, 近年来其发病率逐渐升高[1]。外科手术是治疗膀胱癌的首选方案, 但对于浸润性膀胱癌, 术后复发风险较高, 如何预测和降低术后复发是临床工作的重点和难点[2, 3]。近年来研究发现, 血清可溶性细胞间粘附分子(soluble intercellular adhesion molecule 1, sICAM-1)、肿瘤特异性生长因子(tumor specific growth factor, TSGF)及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）检测对膀胱癌的诊断和疗效评估同样具有较高灵敏度, 但其在膀胱癌复发监测方面的研究较少[4, 5]。我们分析了75例行膀胱部分切除联合化疗治疗的浸润性膀胱癌患者临床资料, 重点探讨sICAM-1、TSGF及CEA检测在预测浸润性膀胱癌术后复发方面的应用价值, 现报告如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料

选取2012年1月– 2016年12月滨州医学院附属医院泌尿外科与天津医科大学第二医院泌尿外科收治的膀胱部分切除联合化疗的肌层浸润性膀胱癌患者为研究对象, 纳入标准：①新发膀胱癌, 经病理学检查确诊为肌层浸润性膀胱癌; ②术前检查未发现盆腔内及远处转移; ③因患者身体因素或个人意愿选择膀胱部分切除治疗; ④可耐受手术治疗, 且术前未行抗肿瘤治疗; ⑤随访时间大于3个月。排除标准：①合并其他肿瘤; ②存在泌尿系统感染、结石患者; ③近期接受侵入性泌尿系统检查或手术者; ④存在其他脏器严重疾病者; ⑤未按要求接受治疗或围术期资料不完整者。共筛选出75例符合标准的患者纳入研究, 其中男41例, 女34例, 年龄54~79岁, 平均（70.53± 6.57）岁。肿瘤单发者46例, 多发者29例; 肿瘤直径0.6~5.7 cm, 平均（3.24± 1.22）cm, 多发肿瘤者以最大肿瘤为标准; TNM分期：Ⅱ 期40例, Ⅲ 期35例; 组织分化情况：高、中分化45例, 低分化30例。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 所有研究对象接受膀胱部分切除术。全麻后取平卧位, 下腹部正中切开腹壁, 于腹膜外侧显露膀胱壁, 经导尿管吸出膀胱内液体, 用纱布保护切口周围组织; 在膀胱外朝病灶部位逐层分离, 用血管钳在距肿瘤2 cm处钳住膀胱壁, 边游离边切开膀胱, 找到并切除肿瘤及其周围2 cm正常膀胱壁, 避免挤压肿瘤导致肿瘤细胞扩散。术后24 h内接受吡柔比星（辉瑞制药, 国药准字H20045983）30 mg+5%葡萄糖注射液50 mL膀胱灌注化疗, 每周1次, 8周后改为每4周1次, 连续灌注1年。术后半月开始行GC方案化疗, 第1、8、15天给予吉西他滨（豪森, 国药准字20030104）1.0 g/m2静脉滴注; 第2天给予顺铂（齐鲁制药, 国药准字H37021358）25 mg/m2静脉滴注, 28 d为1个疗程, 行4个疗程。

1.2.2 随访 自化疗完成后开始随访, 患者每3个月门诊复查评估肿瘤复发情况, 随访截止至2018年12月。复发判定标准：行膀胱镜及影像学检查发现复发肿瘤, 对于疑似复发者采集病理标本检查确诊。根据随访2年内是否复发将研究对象分为复发组和未复发组。

1.2.3 观察指标 所有研究对象于化疗完成后抽取晨起空腹外周静脉血5 mL, 室温静置30 min, 采用低温离心机3 000 r/min（离心机半径=10 cm）离心10 min, 取血清置于– 80℃待检; 分别采用酶联免疫吸附法检测血清sICAM-1和TSGF水平, 配套试剂购于德国SIEMENS公司; 采用电化学免疫法检测CEA水平, 检测试剂购于罗氏公司, 严格依据说明书进行检验操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件分析, 计量资料以 x¯±s描述, 组间比较用t检验; 计数资料以%描述, 组间比较用χ 2检验; 绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析sICAM-1、TSGF及CEA指标对浸润性膀胱癌患者2年内复发的预测价值; P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 随访结果

75例浸润性膀胱癌患者均顺利完成手术, 术后无切口种植, 无切缘阳性。75例患者均完成随访, 其中26例患者出现复发（34.67%）, 其中第1年复发者17例（22.67%）, 第2年复发者9例（12.00%）; 复发部位：原位22例, 非原位4例。

2.2 复发与未复发患者临床特征比较

复发组与未复发组患者在性别、年龄、肿瘤数目以及肿瘤直径方面比较, 差异无统计学意义（P> 0.05）; 复发组中, TNM分期Ⅲ 期和低组织分化程度患者比例显著高于未复发组（P< 0.05）。见表1。

表1 复发与未复发患者临床特征比较 %(n)
2.3 复发组与未复发组患者血清sICAM-1、TSGF及CEA水平比较

复发组患者血清sICAM-1、TSGF及CEA水平均高于未复发组, 差异有统计学意义（P< 0.05）。见表2。

表2 复发与未复发患者血清sICAM-1、TSGF及CEA水平 x¯±s
2.4 多因素Logistic回归分析

Logistic回归分析显示, 血清sICAM-1、TSGF及CEA水平高是浸润性膀胱癌患者术后复发的独立危险因素（P< 0.05）。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析
2.5 血清sICAM-1、TSGF及CEA对浸润性膀胱癌复发的预测价值

sICAM-1、TSGF及CEA预测浸润性膀胱癌复发的AUC分别为0.822、0.857、0.852, 三者最佳临界值为58.37 ng/L、73.51 U/mL、9.48 μ g/L, 预测灵敏度为69.2%、73.1%、76.9%, 特异度为93.9%、91.8%、87.8%。见表4。

表4 sICAM-1、TSGF及CEA对浸润性膀胱癌复发的预测价值
3 讨论

浸润性膀胱癌是一种常见膀胱癌类型, 具有低分化、恶性程度高和预后差的特点。根治性膀胱切除术是治疗浸润性膀胱癌的标准术式, 但该手术需要膀胱全切和尿流改道, 对患者生活质量影响较大, 且部分患者难以耐受, 因此保留膀胱术仍是临床上的常用术式[6]。保留膀胱术虽能改善患者症状、控制疾病进展和保留膀胱功能, 但患者术后复发率较高[7]。据统计, 肌层浸润性膀胱癌患者行保留膀胱手术后2年复发率达50%以上, 且10%~15%的复发膀胱癌患者病情存在不同程度的恶化[8]。分析膀胱癌复发的危险因素有助于指导临床选择合适手术方案, 及早采取干预措施和改善预后效果。我们分析本资料75例浸润性膀胱癌患者临床特征发现, 随访期间26例患者复发, 其中17例为治疗后1年内复发, 说明治疗后1年是浸润性膀胱癌复发的高峰期, 应密切关注。另外, 复发患者与未复发患者在性别、年龄、肿瘤数目以及肿瘤直径方面无明显差异, 但复发组患者肿瘤TNM分期在Ⅲ 期和低组织分化程度患者所占比例显著高于未复发组, 说明肿瘤分期以及组织分化程度与浸润性膀胱癌术后复发密切相关。

相关报道显示, 多种细胞因子参与肿瘤细胞信号传导以及生长活化过程, 在肿瘤细胞的增殖分化和转移过程中起关键作用, 观察其表达情况不仅提高了膀胱癌的诊断率, 同时也有助于对患者预后进行评估[9]。sICAM-1为免疫球蛋白家族成员, 参与肿瘤免疫应答过程, 在肿瘤细胞生长、侵袭和转移过程中发挥重要作用[10]; TSGF是肿瘤形成及毛细血管增殖过程中释放到外周血中的小分子物质, 属于新型恶性肿瘤标志物[11]; CEA是黏膜上皮细胞所分泌的糖基化蛋白, 可用于肺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤疾病诊断和监测[12]。sICAM-1是一种糖基化修饰的单链糖蛋白, 广泛分布于人体白细胞、淋巴细胞、单核细胞以及血管内皮细胞等, 参与免疫和炎症反应过程[13]。大量研究发现, sICAM-1、TSGF及CEA参与包括膀胱癌在内的多种恶性肿瘤的发生、发展过程, 同时也可作为乳腺癌、肝癌、宫颈癌患者预后的判断指标[13, 14]。本研究结果显示, 复发组患者血清sICAM-1、TSGF及CEA水平显著高于未复发组, 提示sICAM-1、TSGF及CEA高表达与浸润性膀胱癌的复发有关, 三者可能参与浸润性膀胱癌的术后复发的调控过程。Logistic回归分析显示, 在排除肿瘤分期及分化程度干扰后, 血清sICAM-1、TSGF及CEA水平高是导致浸润性膀胱癌患者术后复发的独立危险因素。肿瘤的复发不仅与TNM分期和组织分化程度有关, 而且受手术及放化疗的影响, 个体间存在较大差异。sICAM-1、TSGF及CEA等生物因子在肿瘤进展过程中起着重要作用, 分析术后及化疗后血清sICAM-1、TSGF及CEA表达情况更有助于判断肿瘤细胞活性, 预测肿瘤复发[15, 16]。本研究绘制ROC曲线分析发现, sICAM-1、TSGF及CEA预测浸润性膀胱癌复发的AUC分别为0.822、0.857、0.852, 说明三项指标对浸润性膀胱癌的预测具有良好应用价值; 根据Youden指数得出sICAM-1、TSGF及CEA预测患者复发的最佳临界值分别为58.37 ng/L、73.51 U/mL、9.48 μ g/L, 且预测灵敏度为69.2%、73.1%、76.9%, 特异度为93.9%、91.8%、87.8%, 提示血清sICAM-1、TSGF及CEA水平监测可作为预测浸润性膀胱癌患者术后复发的有效手段。

综上所述, 肿瘤分期高和组织分化程度低是浸润性膀胱癌患者术后复发的危险因素, 监测血清sICAM-1、TSGF及CEA水平有助于早期预测术后复发, 从而指导临床医生采取有效的干预措施。

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