引用本文
余勇军, 祝存海, 盛波. 经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗浸润性膀胱癌患者血清肿瘤相关指标水平和5年生存率的影响[J]. 微创泌尿外科杂志, 2019,8(2): 119-123.
YU Yongjun, ZHU Cunhai, SHENG Bo. Effects of chemotherapy and embolization via bilateral internal iliac artery perfusion in patients with invasive bladder cancer on serum tumor-related indicators and 5-year survival rate. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2019,8(2): 119-123.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2019.02.010
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经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗浸润性膀胱癌患者血清肿瘤相关指标水平和5年生存率的影响
余勇军1, 祝存海1, 盛波1
1武汉科技大学附属孝感医院泌尿外科432000 湖北孝感
通信作者：盛波,804857751@qq.com
收稿日期: 2018-09-05
摘要

目的：分析经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的临床疗效,以及对患者血清肿瘤相关指标水平和5年生存率的影响。方法：对2010年9月-2013年5月期间收治的70例MIBC患者均实施保留膀胱术,根据术后化疗方法不同分为A、B两组：A组36例行经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗,B组34例行全身化疗。观察化疗期间不良反应,评估近期疗效,治疗前后采集血清标本检测肿瘤指标水平,并调查随访所有患者5年生存情况。结果：两组不良反应发生率无统计学意义（ P>0.05）,且均未出现严重不良反应。经秩和检验,A组近期疗效优于B组,两组近期疗效分布比较差异有统计学意义（ P<0.05）。两组治疗后血清可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、分泌型蛋白（DKK）、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）水平均较治疗前显著下降,且A组血清sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平下降幅度更显著（ P<0.05）。A组患者5年累积生存率为63.88%,略高于B组的52.94%,但差异无统计学意义（ P>0.05）。结论：经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞可提高MIBC的临床治疗疗效,降低患者血清DKK、VEGF、FGF、MMPs肿瘤相关指标水平,并有望改善预后。

关键词: 双侧髂内动脉灌注化疗栓塞; 肌层浸润性膀胱癌; 肿瘤指标; 生存率
Effects of chemotherapy and embolization via bilateral internal iliac artery perfusion in patients with invasive bladder cancer on serum tumor-related indicators and 5-year survival rate
YU Yongjun1, ZHU Cunhai1, SHENG Bo1
1Department of Urology, Xiaogan Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology, Xiaogan 432000 China
Corresponding author：SHENG Bo, 804857751@qq.com
Abstract

Objective： To analyze the clinical curative effect of transcatheter bilateral internal iliac arterial infusion chemotherapy plus embolization in the treatment of muscular invasive bladder cancer (MIBC), and the influence on levels of serum tumor-related indicators and 5-year survival rate.Methods: Seventy patients with MIBC admitted at our hospital during the period from September 2010 to May 2013 were treated by bladder preserving surgery. They were divided into group A and group B according to different methods for chemotherapy after operation. Thirty-six patients in group A were given transcatheter bilateral internal arterial infusion chemotherapy plus embolization, and 34 patients in group B were subjected to systemic chemotherapy. The adverse reactions during chemotherapy were observed and the short-term curative effect was evaluated. Serum samples were collected before and after treatment to detect the levels of tumor markers, and the 5-year survival of all patients was followed up.Results: There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups ( P>0.05), and no serious adverse reactions occurred in both groups. The rank sum test showed that the short-term curative effect in group A was better than that in group B ( P<0.05). Levels of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1), secreted protein (DKK), vascular endothelial growth factor (VEGF) and fibroblast growth factor (FGF) in both groups were significantly decreased after treatment, and the decrease was greater in group A than in group B ( P<0.05). The 5-year cumulative survival rate in group A was slightly higher than that in the group A (63.88% vs. 52.94%, P>0.05).Conclusion: Transcatheter bilateral internal iliac arterial infusion chemotherapy plus embolization can improve the clinical curative effect on MIBC, and decrease the levels of serum tumor markers DKK, VEGF, FGF and MMPs in patients. It is expected to improve the prognosis.

Keyword: bilateral internal iliac arterial infusion chemotherapy plus embolization; muscular invasive bladder cancer; tumor index; survival rate

膀胱肿瘤是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤, 老年人发病率较高, 男性发病率高于女性, 其恶性程度、复发率均较高, 生存率低, 预后差[1]。根据肿瘤浸润深度通常将膀胱肿瘤分为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer, MIBC）与非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer, NMIBC）, 前者在新诊断的病例中约占30%[2]。根治性全膀胱切除术被认为是治疗MIBC的标准方案, 但由于此术式创伤大、术后易发生严重的并发症, 膀胱切除、尿流改道对泌尿系统、胃肠道及性功能均可产生长期影响, 导致患者生活质量显著下降, 且部分患者无法耐受或拒绝手术, 因此保留膀胱术后辅助化疗成为MIBC患者又一选择[3]。我们对收治的36例MIBC患者于保留膀胱术后行经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗, 与术后全身化疗者相比, 临床疗效及预后更满意, 现报告如下。

1 资料与方法
1.1 临床资料

回顾性抽取2010年9月-2013年5月期间我科收治的70例MIBC患者的临床资料, 入选标准：①男女不限, 年龄40~85岁; ②经手术或病理活检首次确诊, 且未发现侵犯膀胱周围远处组织; ③TNM分期为T2~T4期, 病理分级G2~G3级; ④因年龄、心肺功能等无法接受根治性全膀胱切除术, 或要求微创保留膀胱治疗的愿望强烈; ⑤临床资料与随访资料完善。病例资料排除标准：①伴发严重的尿道狭窄、尿路积水或盆腔淋巴结肿大; ②合并严重的脏器功能障碍或其他系统肿瘤; ③既往接受过肾切除术或输尿管全切术。将患者根据保留膀胱术后自愿选择的化疗方法不同分为A组36例和B组34例, A组男29例, 女7例, 年龄40~82（63.22± 4.77）岁。肿瘤直径2~7（4.03± 1.11）cm, 临床分期T2、T3、T4期分别为16、18、2例; B组男28例, 女6例, 年龄43~85（64.55± 5.20）岁。肿瘤直径2~8（4.19± 1.13）cm, 临床分期T2、T3、T4期分别为14、17、3例。两组上述基线资料比较差异无统计学意义（P> 0.05）, 认为均衡性和可比性充分。本研究符合医院伦理委员会及卫生部《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》相关要求, 并经过院伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法

所有患者进行全身评估后实施保留膀胱术, 即经尿道膀胱肿瘤电切术, 手术由同一组医师进行。术后A组患者行经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗, 局麻下以Seldinger操作技术经皮股动脉一次穿刺完成导管插入操作, 经皮下隧道置入F5导管于髂内动脉注药并穿刺造影, 充分了解双侧髂内动脉、膀胱上下动脉等盆腔主要血管的形态与走向。行双侧髂内动脉灌注化疗, 化疗药物为：顺铂（国药准字H53021677, 云南个旧生物药业有限公司）30 mg/m2+吉西他滨（国药准字H20113371, 辰欣药业股份有限公司）1 000 mg/m2。注药完毕后以碘油及明胶细条混合造影剂栓塞双侧髂内动脉[4, 5, 6], 注意避开臀上动脉, 通过造影了解栓塞效果, 以不出现反流为止。化疗当日配合水化、护肝、利尿干预。化疗每周1次, 共1~3次, 每次间隔4周。B组患者行全身化疗, 即第1天、第8天静脉滴注吉西他滨1 000 mg/m2, 第1~3天静脉滴注顺铂30 mg/m2, 21 d为1个疗程, 连续4~6疗程, 每个疗程间隔4周。

1.3 观察指标

①观察两组化疗期间不良反应发生情况。②化疗结束后行膀胱镜、B超、CT检查, 评估两组化疗后近期疗效, 完全缓解（complete response, CR）：无肿瘤残余, 未见转移, 且尿脱落细胞学检查阴性; 部分缓解（partial response, PR）：肿块缩小50%, 未见转移; 疾病稳定（stable disease, SD）：肿块体积无明显变化; 进展（progressive disease, PD）：肿块体积增大或发生转移。③治疗前（术前）、治疗后（4~6个疗程化疗结束后）分别采集所有患者空腹静脉血, 2 000 g离心处理15 min后取血清标本保存于– 20℃保存待检。采用ELISA 酶联免疫试剂盒检测血清标本中肿瘤相关指标水平, 包括可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercelluar adhesion molecule-1, sICAM-1）、分泌型蛋白（dickkopf, DKK）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）。④调查随访（随访截止时间为2018年5月15日）所有患者5年生存情况。

1.4 统计学方法

相关研究数据选用统计学软件SPSS 19.0分析和处理, 计数资料采取%表示, 组间不良反应发生率等的对比进行χ 2检验, CR、PR、SD、PD分布采用等级资料秩和检验; 计量资料采取x± s表示, 同组治疗前后血清肿瘤指标水平比较进行配对t值检验, 组间对比进行独立t值检验; 两组生存率计算及比较采用Kaplan-Meier法。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组化疗期间不良反应发生情况比较

两组发热、恶心、呕吐、白细胞降低、轻度骨髓抑制等不良反应发生率差异无统计学意义（P> 0.05）, 且均未出现膀胱穿孔、中度骨髓抑制、肝肾功能受损等严重不良反应, 见表1。

表1 两组化疗期间不良反应发生情况比较 n（%）
2.2 两组化疗后近期疗效评估结果比较

经秩和检验, A组近期疗效优于B组, 两组近期疗效分布比较差异有统计学意义（Z=3.884, P< 0.05）, 见表2。

表2 两组化疗后近期疗效评估结果比较 例
2.3 两组治疗前后血清肿瘤指标水平比较

两组治疗前血清肿瘤指标水平比较差异无统计学意义（P> 0.05）, 治疗后血清sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平均显著下降, 且A组血清sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平下降幅度更显著, 差异有统计学意义（P< 0.05）, 见表3。

表3 两组治疗前后血清肿瘤指标水平比较 x-±s
2.4 两组随访5年生存情况比较

A组患者5年累积生存率为63.89%（23/36）, 略高于B组的52.94%（18/34）, 但差异无统计学意义（P> 0.05）。

3 讨论

近年来, 保留膀胱手术联合放化疗的MIBC综合治疗方案在临床广泛开展, 并逐渐受到广大患者的认可, 尤其是对于要求保留膀胱、性功能的患者以及高龄、重要脏器功能不全的患者而言, 综合治疗已成为其首选方案[7]。国外文献报道显示, 保留膀胱手术联合放化疗治疗后, 超过80%的膀胱肿瘤患者最终得以保留膀胱正常功能, CR、PR率共计可超过70%, 其随访5年的总体生存率可达到60%[8]。另有研究进行长期随访发现, 综合治疗的MIBC患者10年生存率可达50%[9]。其中保留膀胱手术通常选择经尿道膀胱肿瘤电切术, 已被临床证实其治疗局限性, 单纯行此术式被认为具有较高的远期复发率。而术后辅助化疗主要可起到消除体内微转移灶及残留癌细胞, 降低远处转移风险的作用[10]。

目前, 保留膀胱术后的化疗药物、化疗方式的选择尚无具体的统一标准, 药物选择方面, 吉西他滨+顺铂辅助化疗方案已被众多报道推荐[11, 12], 而对于化疗方式的选择, 全身化疗的弊端与局限日益凸显, 如全身静脉化疗药物需通过静脉随血液流向全身, 故药物在肿瘤部位可能难以维持较高的浓度, 导致化疗效果相对欠佳, 且全身不良反应较大, 患者不能耐受。值得一提的是, 介入法化疗逐步引起了临床关注并体现诸多优势, 尤其是经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗可使药物直接到达肿瘤部位, 继而大幅提高肿瘤组织中的血药浓度, 达到显著提高或增强药物对肿瘤组织杀伤作用的目的[13]。涂忠等[14]、黄金明等[15]总结认为, 骼内动脉为MIBC的主要供血动脉, 理论上骼内动脉灌注化疗可直接破坏癌细胞生物膜及酶系统, 破坏蛋白合成, 并可减少肿瘤间质血管, 从而使肿瘤细胞因供血障碍而坏死; 同时, 灌注后栓塞供应肿瘤局部动脉, 可继续维持肿瘤部位高浓度的化疗药物, 在短期内减少或切断肿瘤血管的供应可加速肿瘤细胞坏死, 达到消除体内微转移灶及残留癌细胞的目的, 并能预防膀胱肿瘤血管破裂导致的大量出血和肿瘤种植转移。

本研究A组36例行经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗, B组34例行全身化疗。结果发现两组发热、恶心、呕吐、白细胞降低、轻度骨髓抑制等不良反应发生率无明显差异, 且均未出现严重不良反应, 而国内报道认为髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗过程中药物无需经过全身血液, 可显著减少不良反应率[16, 17]。本研究两组不良反应率差异不明显的原因可能为样本量较少及患者的耐受性相对较好。与B组相比, 本研究A组血清sICAM-1、DKK、VEGF、FGF水平下降幅度更显著, 与全艺等[18]的报道具有一致性。其sICAM-1属黏附分子免疫球蛋白, 主要参与肿瘤生长转移过程, 可反映肿瘤大小、恶性程度; DKK属上皮性肿瘤标志物, 其水平高低与肿瘤细胞活力相关; VEGF、FGF均为促血管新生因子, 可加快人体血管内皮细胞移动和增殖, 故均可反映膀胱肿瘤的细胞活力和增殖能力[19]。因此, 本研究进一步证实髂内动脉灌注化疗配合栓塞可抑制膀胱肿瘤细胞活力和增殖, 主要与其提高肿瘤的有效药物浓度有关。近期疗效方面, 经秩和检验, 本研究A组近期疗效优于B组; 预后方面, A组患者5年累积生存率为63.88%, 略高于对照组的52.94%, 但差异不显著, 可能与样本量有限有关。刘卫华等[20]的报道显示经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗除了可提高近期疗效以外, 对改善患者远期预后有突出效果。因此, 我们认为经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞可提高MIBC的临床治疗疗效, 并有望改善预后, 但本研究结论仍需扩大样本量进一步证实。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] 林英立, 李艳丽, 戚景光, 等. 血清中CDH13基因启动子甲基化对非肌层浸润性膀胱癌患者术后复发的预测作用. 现代泌尿外科杂志, 2017, 22(8): 576-579. [本文引用:1]
[2] 周浴, 何敏, 贾洪涛, 等. 经尿道膀胱肿瘤电切术治疗老年肌层浸润性膀胱肿瘤的疗效. 海南医学院学报, 2016, 22(24): 3056-3058, 3062. [本文引用:1]
[3] 袁润, 程帆, 张孝斌. 肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的循证医学进展. 现代泌尿生殖肿瘤杂志, 2016, 8(5): 313-316. [本文引用:1]
[4] 杨彬, 张雁钢, 程伟, 等. TURBt联合术前髂内动脉化疗栓塞术治疗大体积肌层浸润性膀胱癌的近期疗效分析. 临床泌尿外科杂志, 2016(8): 710-712. [本文引用:1]
[5] 黄金明. 经尿道膀胱肿瘤切除术联合髂内动脉栓塞化疗治疗高龄高危浸润性膀胱癌的临床效果. 中国内镜杂志, 2017, 23(3): 99-103. [本文引用:1]
[6] 代宏. 双侧髂内动脉化疗栓塞治疗晚期膀胱癌合并出血的临床分析. 血管与腔内血管外科杂志, 2017, 3(3): 766-768. [本文引用:1]
[7] 俞俊杰, 周广臣, 顾晓, 等. 髂内动脉化疗栓塞联合经尿道切除治疗肌层浸润性膀胱癌的临床疗效. 实用临床医药杂志, 2015, 19(24): 26-28. [本文引用:1]
[8] HUSSAIN M, THEODORESCU D. Bladder cancer: bladder preservation--learning what we don't know. Nat Rev Urol, 2014, 11(6): 310-312. [本文引用:1]
[9] EL-GEHANI F, NORTH S, et al. GHOSH S. Improving the outcome of patients with muscle invasive urothelial carcinoma of the bladder with neoadjuvant gemcitabine/cisplatin chemotherapy: A single institution experience. Can Urol Assoc J, 2014, 8(3/4): E287-E293. [本文引用:1]
[10] 王震霆, 罗曼, 汪智峰, 等. TURBt术前髂内动脉灌注化疗治疗T2, T3期肌层浸润性膀胱癌的疗效及其对患者术后生活质量的影响. 海南医学, 2017, 28(18): 2951-2955. [本文引用:1]
[11] 曹明, 赵宏, 穆鑫, 等. 吉西他滨联合顺铂方案新辅助化疗联合全膀胱切除术治疗肌层浸润性膀胱癌的9年回顾性分析. 中华泌尿外科杂志, 2014, 35(1): 49-53. [本文引用:1]
[12] 张鑫, 肖博, 陈松, 等. 吉西他滨与顺铂新辅助化疗治疗肌层浸润性膀胱癌疗效观察. 中华实验外科杂志, 2015, 32(6): 1451-1453. [本文引用:1]
[13] MIYATA Y, NOMATA K, OHBA K, et al. Efficacy and safety of systemic chemotherapy and intra-arterial chemotherapy with/without radiotherapy for bladder preservation or as neo-adjuvant therapy in patients with muscle-invasive bladder cancer: A single-centre study of 163 patients. Eur J Surg Oncol, 2015, 41(3): 361-367. [本文引用:1]
[14] 涂忠, 王涛, 潘铁军, 等. 经导管双侧髂内动脉灌注化疗加栓塞治疗浸润性膀胱癌的疗效观察. 华南国防医学杂志, 2016, 30(9): 609-610. [本文引用:1]
[15] 黄金明. 经尿道膀胱肿瘤切除术联合髂内动脉栓塞化疗治疗高龄高危浸润性膀胱癌的临床效果. 中国内镜杂志, 2017, 23(3): 99-103. [本文引用:1]
[16] 王乾, 曹敬毅, 王淇超, 等. 肌层浸润性膀胱癌保留膀胱术后髂内动脉灌注化疗的临床疗效. 肿瘤防治研究, 2015, 42(8): 810-813. [本文引用:1]
[17] 卢伟, 杨超, 马军朋, 等. 经导管动脉化疗栓塞治疗在晚期膀胱癌合并出血中的作用. 中国医药导报, 2017, 14(26): 83-85. [本文引用:1]
[18] 全艺. 吡柔比星膀胱灌注治疗对TURBT膀胱癌术后复发及血清肿瘤活力指标的影响. 临床和实验医学杂志, 2016, 15(17): 1692-1695. [本文引用:1]
[19] 王哲, 张敬, 孙祖刚, 等. 吡柔比星膀胱灌注化疗对浅表性膀胱癌术后患者血清相关因子的影响. 河北医学, 2018, 24(1): 139-142. [本文引用:1]
[20] 刘卫华, 邓红琴, 吴振启. 保留膀胱术结合髂内动脉灌注化疗治疗肌层浸润性膀胱癌的效果分析. 国际泌尿系统杂志, 2017, 37(1): 67-70. [本文引用:1]