患者, 男, 68岁, 因排尿不畅、尿频逐渐加重4年余于2017年8月1日入院。无高血压、冠心病史, 无吸烟饮酒史, 无抗凝药物服用史。入院检查PSA 28.4 μ g/L, D-二聚体174 μ g/L, 血浆纤维蛋白原4.30 g/L。于2017年8月9日行经会阴前列腺穿刺活检术, 术中出血少于10 mL。当日及次日给予蛇毒类凝血药物, 复查D-二聚体291 μ g/L, 血浆纤维蛋白原2.44 g/L。术后病理回报为良性前列腺增生, 于8月15日全麻下行经尿道前列腺等离子切除术, 切除腺体约40 g, 术中出血较少（未记录具体数值）, 手术时间1 h 25 min。术后即刻予以膀胱持续冲洗, 患者尿色偏红, 急查凝血功能显示：D-二聚体339 μ g/L, 血浆纤维蛋白原0.66 g/L, 血红蛋白137 g/L。5 h后患者尿色未见明显好转, 复查D-二聚体381 μ g/L, 纤维蛋白原0.60 g/L, 血红蛋白125 g/L, 请血液内科会诊考虑继发性纤溶亢进, 予以人纤维蛋白原1 g静滴, 经静脉小壶注入蛇毒类凝血药物2 u。次日发现患者冲洗液颜色未见明显好转, 8 a.m.复测血浆纤维蛋白原1.03 g/L, 血红蛋白99 g/L, 输注血浆200 mL。考虑患者出血无明显好转, 于8月16日急诊行全麻下行膀胱镜检+止血术, 术中见膀胱内大量凝血块, 前列腺窝表面渗血, 予以激光止血, 至冲洗液颜色清亮。手术时间25 min, 术中输注悬浮红细胞2 u, 血浆400 mL。术后复查凝血功能纤维蛋白原降解产物 47.0 mg/L, 纤维蛋白原1.07 g/L, 依据血液内科意见考虑继发性纤溶亢进, 静脉滴注氨甲环酸1 g, Bid治疗。术后患者冲洗液清亮, 8月17日复查凝血功能： 纤维蛋白原0.75 g/L, 血红蛋白78 g/L。此后患者一般情况良好, 留置导尿管出院。患者凝血功能变化情况见表1。

表1

表1

表1 患者凝血功能变化 时间 血浆纤维蛋白原/(g· L-1) D-二聚体/(μ g· L-1) 血浆凝血 酶原时间/s 凝血酶原活动度/% INR 活化部分凝血酶原时间/s 凝血酶 时间/s FDP/ (mg· L-1) 20170802 4.30 174 10.7 115 0.93 39.2 12.9 - 20170809 2.85 431 11.9 94 1.04 42.3 13.9 - 20170810 2.44 291 11.9 94 1.04 39.9 14.1 - 20170815T1700 0.66 339 13.7 76.0 1.19 42.2 17.6 - 20170815T2000 0.60 381 13.9 74 1.21 39.8 19.4 - 20170816T0600 1.03 215 13.3 79 1.16 33.5 17.4 - 20170816T1000 1.15 303 13.0 82 1.13 33.2 16.3 - 20170816T2200 1.07 230 12.6 77 1.18 33.4 16.7 47.0 20170817T0900 0.75 465 13.0 78 1.17 33.5 20.3 25.7 20170818 0.83 256 12.8 84 1.11 35.2 20.2 17.2 20170821 1.49 178 11.1 107 0.96 33.1 17.1 7.3 正常参考值 2.0~4.0 255 8.8~13.44 70~160 - 23.3~38.1 11.0~17.8 1~5

表1 患者凝血功能变化

出血是TURP术后最常见的并发症, 相关原因包括创面止血不彻底、残留腺体较多、静脉窦破裂出血等。有学者报道TURP术后患者出现纤溶亢进导致术后出血, 但对于相关机制和规范治疗并没有明确的结论^[1]。

目前认为TURP术后继发纤溶亢进是因为前列腺内含有较为丰富的纤维蛋白溶酶（t-PA, u-PA）, 在手术切除前列腺的操作过程中, 腺体内的纤溶酶大量释放并进入血液循环, 这些酶类可激活纤维蛋白溶解系统, 导致纤溶活性增强, 纤溶酶作用于纤维蛋白原, 使纤维蛋白酶原降解产物（fibrinogen degradation product, FDP）明显增加^[2]。D-二聚体为纤维蛋白经纤溶酶作用后的产物, 是γ 链交联形成相连的2个D-碎片, 因此D-二聚体和纤维蛋白降解产物均可以反映纤溶激活的程度, 纤溶亢进时伴随有D-二聚体和FDP的明显升高。纤溶的过度激活会引起纤维蛋白原缺乏或消耗过多, 从而发生继发性纤溶亢进^[3]。此外手术本身导致的组织和血管壁损伤也能激活机体外源性及内源性凝血系统^[4]。膀胱内的出血和凝血块形成, 也消耗了大量的纤维蛋白原和凝血因子, 出血与纤溶亢进相互影响, 导致术后出血难以用一般治疗方案纠正。

刘兆月等^[5]对前列腺增生术后的纤溶亢进患者临床资料进行分析, 认为伴有纤溶亢进的患者围术期出血量增多, 但术后并发症及症状评分无明显差异。但该研究对纤溶亢进的分组并未进行明确定义, 关于D-二聚体升高和凝血时间延长并未给出具体指标, 且未进行相关定性实验, 因此难以证明该组患者均发生纤溶亢进, 因此需要进一步研究证明。目前临床上常用的纤溶亢进诊断标准包括血浆鱼精蛋白副凝试验（3P实验）, FDP和D-二聚体^[6]。而D-二聚体特异性较低, 在多种情况下均可出现升高^[7], 包括凝血系统激活、血栓形成、肿瘤、炎症等, 因此单纯应用D-二聚体作为纤溶亢进的诊断标准并不准确, 需辅以其他定性实验进行纤溶亢进的诊断。而既往文献报道中均未对病例进行定性诊断实验, 因此既往文献中前列腺增生术后纤溶亢进诊断的准确程度并不标准。本研究在患者疑诊纤溶亢进时进行了FDP的检查, 发现患者体内FDP水平超过正常值10倍（正常值为1~5 mg/L）, 证实患者体内纤溶系统存在过度激活, 且在接受对应治疗后出现明显的缓解, 最后一次化验结果显示FDP水平接近正常, 因此可以证实患者确实存在纤溶亢进且在针对性治疗后纤溶亢进被纠正。因此对于临床上前列腺增生术后出血且难以纠正怀疑纤溶亢进的患者, 需进行3P实验或FDP监测, 以明确诊断进行针对性治疗。

目前并无术前凝血指标与术后纤溶亢进发生的关联性研究, 有研究认为术前凝血功能筛查可除外原发性纤溶亢进患者^[5], 但并无相关因素分析结果支持。本例患者首次入院时纤维蛋白原处于较高水平, 在接受前列腺穿刺术后出现明确的D-二聚体升高和纤维蛋白原降低, 此后D-二聚体虽然出现下降, 但纤维蛋白原水平仍较术前降低。回顾病例资料发现, 患者穿刺术前纤维蛋白原水平正常, 且既往无凝血方面疾病, 因此可排除原发性纤溶亢进可能。患者在接受前列腺穿刺术后, 可能出现了纤溶系统激活, 导致纤维蛋白原水平降低, 但此时并未发生纤溶亢进（D-二聚体水平此时正常）。在接受TURP术后, 患者的纤维蛋白原消耗进一步增加而导致了纤溶亢进发生, 这符合我们对于前列腺组织破坏导致纤溶蛋白酶释放的机制假说。因此对于近期内接受过经尿道操作导致纤维蛋白原降低的患者, 应更加警惕TURP术后纤溶亢进的发生, 其机制和相关性需要进一步的研究进行验证。

该患者在两次手术期间均应用了蛇毒类凝血药物进行止血处理, 但并未产生应有的止血效果。分析原因认为蛇毒类凝血酶是临床上较多应用的一种止血药物, 通常对于外科术后的出血预防有比较满意的效果^[8], 但根据药物机制, 蛇毒类凝血酶为丝氨酸蛋白酶, 可以直接作用于纤维蛋白原, 促进血液凝固, 因此蛇毒类凝血酶促进凝血过程会导致纤维蛋白原的消耗, 因此并不适用于纤维蛋白原减少的出血患者, 甚至会加重纤溶系统的激活^[9]。但也有文章认为, 蛇毒类凝血酶不会增加TURP术后患者的纤溶风险^[10]。本例患者在出血期间应用蛇毒类凝血酶并没有起到纠正凝血的作用, 可能是由于蛇毒类凝血酶对于纤维蛋白原正常的患者并不会过度影响纤溶, 而对于本身纤溶亢进或纤维蛋白原减少的患者, 蛇毒类凝血药物可能会导致原有的纤溶亢进加重而失去促进凝血的功能, 因此对于已有纤溶亢进的出血患者, 应慎用蛇毒类凝血药物。

目前, 临床对于TURP术后出血的患者采用持续冲洗、牵拉尿管使气囊压迫前列腺等方法进行止血, 但对于有凝血功能障碍的患者保守处理作用有限, 需要纠正凝血功能障碍。临床上可以使用抗纤溶药物和纤维蛋白原补充治疗因纤溶亢进导致的出血。常用抗纤溶药物包括氨基己酸、氨甲环酸、氨甲苯酸等, 主要是通过与纤溶酶原活化物竞争性结合, 抑制纤溶酶原的活化, 从而抑制纤溶活性。有研究建议在经尿道前列腺手术开始时和术后应用氨甲环酸进行抗纤溶治疗, 可以减少术中及术后出血量, 且药物安全性较高^[11]。针对纤维蛋白原的不足, 则可以采用输注新鲜冰冻血浆和纤维蛋白原进行补充, 特别是新鲜冰冻血浆中还含有较多凝血因子, 可以补充因出血和凝血激活消耗掉的凝血因子。由于持续出血会导致纤维蛋白原的消耗, 因此在必要时可以通过膀胱镜下止血达到减少出血的目的。本例患者在诊断不明确时未采用针对性治疗, 致使出血和纤溶亢进逐步加重且无法纠正, 拟诊纤溶亢进后进行针对性治疗, 在接受膀胱镜下止血的同时加用抗纤溶药物并补充纤维蛋白原, 从纤维蛋白降解产物的结果来看, 由正常值的10倍逐步下降至接近正常水平, 说明患者的纤溶亢进在接受针对性治疗后被逐步纠正, 同时出血情况好转。因此对于临床难以纠正且原因不明确的TURP术后出血, 应及时警惕纤溶亢进的发生, 进行定性实验进行诊断, 若诊断明确则应及时选择针对性治疗。

综上所述, 经尿道前列腺手术可能会导致继发性纤溶亢进, 导致患者术后凝血功能紊乱, 出血难以纠正。D-二聚体和FDP可提示纤溶亢进的发生, 应用抗纤溶药物和及时补充纤维蛋白原有助于纠正纤溶亢进, 而蛇毒类凝血酶不适宜纤溶亢进的患者应用。TURP术前近期的经尿道操作可能会导致纤溶系统的激活, 此类患者更容易出现纤溶亢进。持续性的出血会加重纤溶激活, 在出血保守治疗无好转时应及时进行膀胱镜下止血。