引用本文
林晨, 刘湘鄂, 向俊, 乔亮, 赵明启. 吡柔比星膀胱灌注对浅表性膀胱癌患者血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平的影响[J]. 微创泌尿外科杂志, 2018,7(5): 346-350.
Lin Chen, Liu Xiange, Xiang Jun, Qiao Liang, Zhao Mingqi. Influence of pirarubicin intravesical therapy on serum sICAM-1, VEGF and MMP-9 in patients with superficial bladder cancer. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2018,7(5): 346-350.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2018.05.014
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吡柔比星膀胱灌注对浅表性膀胱癌患者血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平的影响
林晨1, 刘湘鄂1, 向俊1, 乔亮1, 赵明启2
1荆州市第三人民医院泌尿外科 434000 湖北荆州
2荆州市第一人民医院泌尿外科
通讯作者:林晨,linchen885@163.com
收稿日期: 2018-06-13
基金项目:湖北省自然科学基金(ZRM2017001684)
摘要

目的探讨吡柔比星膀胱灌注对浅表性膀胱癌(SBC)患者血清可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响。方法将132例行经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)的SBC患者根据术后治疗方法分为对照组和观察组,各66例。对照组术后采用丝裂霉素膀胱灌注治疗,观察组术后采用吡柔比星膀胱灌注治疗。观察两组术后2年内复发率及治疗过程中不良反应情况,对比两组术后6月时血sICAM-1、VEGF及MMP-9水平变化。结果观察组术后2年复发率明显低于对照组,且观察组术后6~12个月患者复发率及非原位复发率均显著低于对照组( P<0.05)。观察组患者复发时间明显迟于对照组( P<0.05)。术后6个月时,两组患者sICAM-1、VEGF及MMP-9水平均显著降低,且观察组各指标均小于对照组( P<0.05)。两组灌注治疗过程中不良反应情况比较,差异无统计学意义( P>0.05)。结论吡柔比星膀胱灌注治疗可有效降低SBC患者TURBT术后血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平,抑制肿瘤复发,具有良好应用价值。

关键词: 灌注治疗; 膀胱癌; 吡柔比星; 经尿道膀胱肿瘤切除术
中图分类号:R737.14 文献标志码:A
Influence of pirarubicin intravesical therapy on serum sICAM-1, VEGF and MMP-9 in patients with superficial bladder cancer
Lin Chen1, Liu Xiange1, Xiang Jun1, Qiao Liang1, Zhao Mingqi2
1Department of Urology, Jingzhou Third People's Hospital, Jingzhou 434000, China
2Department of Urology, the First People's Hospital of Jingzhou
Corresponding author: Lin Chen, linchen885@163.com
Abstract

Objective:To explore the influence of pirarubicin intravesical therapy on serum soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1), vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in patients with superficial bladder cancer (SBC).Methods:132 patients with SBC undergoing transurethral resection of bladder tumor (TURBT) were divided into control group and observation group according to the treatments, with 66 cases in each group. The patients in control group received mitomycin intravesical therapy after TURBT and those in observation group received pirarubicin intravesical therapy. The recurrence rate within 2 years after surgery and complication during treatment were observed in two groups. The changes in serum sICAM-1, VEGF and MMP-9 were compared between two groups 6 months after surgery.Results:The recurrence rate within 2 years after surgery in observation group was significantly lower than in control group, while the recurrence rate during 6 to 12 months after surgery and ectopic recurrence rate in observation group were significantly lower than in control group ( P<0.05). The time of recurrence in observation group was significantly later than in control group ( P<0.05). The serum sICAM-1, VEGF and MMP-9 levels were significantly reduced in two groups 6 months after surgery as compared with those before operation and those indexes in observation group were lower than in control group ( P<0.05). There was no significant difference in complications between two groups during intravesical therapy ( P>0.05).Conclusions:Intravesicaltherapy of pirarubicin can effectively reduce serum sICAM-1 VEGF and MMP-9 levels in patients with SBC and inhibit the recurrence of bladder cancer and has good application value.

Keyword: intravesical therapy; bladder urothelial carcinoma; pirarubicin; transurethral resection of bladder tumor

Key words intravesical therapy; bladder urothelial carcinoma; pirarubicin; transurethral resection of bladder tumor

膀胱癌是外科临床一种常见恶性肿瘤, 多发于50~72岁人群, 且男性发病率高于女性。国内目前膀胱癌发生率为(1.4~3.8)/10万人, 且呈逐年升高趋势[1]。多数膀胱癌患者会出现肉眼血尿, 随着病情进展, 病灶可侵蚀肝、肾、直肠等脏器, 严重危及患者生命健康[2]。浅表性膀胱癌(superficial bladder cancer, SBC)为原发性膀胱癌的最主要类型, 占原发性膀胱癌的70%~80%, 又称为非肌层浸润性膀胱癌[3]。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是治疗SBC的首选方法, 能够有效清除病灶, 已被广泛应用于临床[4, 5]。有研究发现, TURBT术后复发率高达60%~70%, 且部分患者的肿瘤分期被低估[6]。因此, TURBT术后配合药物治疗对提高疗效和预防术后复发显得尤为重要。我们于2013年1月~2016年1月对行TURBT术治疗的132例SBC患者分别选用吡柔比星和丝裂霉素进行膀胱灌注化疗, 对比两组术后复发情况及血清可溶性细胞间粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)水平差异, 为TURBT术后膀胱灌注治疗药物的选择提供参考。现将结果报告如下。

1 资料与方法
1.1 临床资料

选择2013年1月~2016年1月本院收治的132例SBC患者为研究对象, 所有受试者均经膀胱镜检查及病理组织活检确诊, 并采用增强CT检查确定肿瘤大小、位置等。纳入标准:①符合SBC诊断指征[7]; ②初诊治患者; ③预计生存时间大于1年; ④入院后生命体征正常, 配合医生完成治疗, 依从性良好; ④同意参加研究, 签署同意书。排除标准:①合并心肝肾肺等脏器功能严重不全者; ②合并泌尿系统感染、其他肿瘤、免疫系统及凝血功能异常者; ③对治疗相关药物过敏及资料不全者。根据术后灌注化疗方案不同将受试者分为对照组和观察组, 各66例。对照组中男37例, 女29例; 年龄41~72岁, 平均(53.86± 6.79)岁。肿瘤数目:单发45例, 多发21例; 分期:Ⅰ 期35例, Ⅱ 期31例; 病理分级:G1期41例, G2~G3期25例。观察组中男34例, 女32例; 年龄41~73岁, 平均(54.26± 6.81)岁。肿瘤数目:单发43例, 多发23例; 分期:Ⅰ 期33例, Ⅱ 期33例; 病理分级:G1期39例, G2~G3期27例。两组性别、年龄、肿瘤直径、病理分级等基础资料比较, 差异无统计学意义(P> 0.05), 具有可比性。详见表1。

表1 两组临床基础资料比较
1.2 治疗方法

1.2.1 手术方法 两组患者均接受规范TURBT手术治疗, 硬膜外麻醉, 取截石位。术前行膀胱镜检查明确肿瘤部位、大小、数目、黏连以及肿瘤与输尿管开口关系等情况。置入Wolf电切镜电切或电灼肿瘤组织及其周围2 cm内正常黏膜及平滑肌组织, 切除完成后电凝止血。多发肿瘤患者按照先小后大、由易至难顺序逐个切除, 术后留置无菌导尿管。

1.2.2 灌注治疗方法 对照组术后即刻采用丝裂霉素(辉瑞制药, 国药准字H19999025)灌注治疗, 40 mg丝裂霉素溶入50 ml注射生理盐水后灌注, 每周灌注治疗1次, 8周后改为每4周灌注治疗1次, 持续治疗1年。观察组采用吡柔比星(辉瑞制药, 国药准字H20045983)灌注治疗, 30 mg吡柔比星溶入50 ml浓度为5%葡萄糖注射液后进行灌注, 灌注时间、频率及疗程与对照组相同。

1.3 观察指标

两组患者分别于术前及术后6个月时抽取空腹静脉血4 ml, 以相对离心力1 000 g离心10 min分离血清备用。采取酶联免疫(ELISA)法测定血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平, 检测试剂盒由武汉博士德公司提供, 实验操作严格按说明书执行。术后随访2年, 记录两组患者2年内复发情况及灌注治疗过程中不良反应情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件对数据统计分析, 研究中所有计量资料均符合正态分布, 以 x̅± s表示, 组间比较采用t检验; 计数资料以%表示, 采用χ 2检验; 应用Kaplan-Meier曲线对比两组复发情况, 进行Log-rank检验; 以P< 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组术后2年内复发情况比较

132例患者均顺利完成TURBT手术, 随访2年内共复发28例(21.21%), 其中21例行二次TURBT手术, 7例接受开放式膀胱部分切除手术治疗。观察组复发率为13.64%(9例), 明显低于对照组28.79%(19例); 且观察组术后6~12个月患者复发率及非原位复发率均显著低于对照组(P< 0.05)。Kaplan-Meier曲线分析显示, 观察组术后复发时间明显迟于对照组, Log Rank P=0.031。见图1、表2。

图1 两组复发情况的KM曲线

表2 两组术后2年复发情况比较n(%)
2.2 两组血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平比较

治疗前, 两组患者血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平比较, 差异无统计学意义(P> 0.05); 术后6个月时, 两组患者sICAM-1、VEGF及MMP-9水平均显著降低, 且观察组各指标均小于对照组, 组间差异有统计学意义(P< 0.05)。详见表3。

表3 两组患者治疗前及术后6个月时血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平比较 x̅± s
2.3 两组药物不良反应情况比较

治疗过程中, 对照组出现血小板下降1例、呕吐和恶心各2例、食欲不振4例, 不良反应总发生率为13.64%; 观察组出现恶心和食欲不振各1例、呕吐3例, 总发生率为7.58%。两组治疗过程中不良反应情况比较, 差异无统计学意义(P> 0.05)。详见表4。

表4 两组治疗过程中不良反应情况比较
3 讨论

SBC是一种常见恶性肿瘤, 在国外发生率仅次于前列腺癌, 位居泌尿生殖系肿瘤第2位; 国内SBC发生率则占据生殖泌尿系肿瘤首位, 严重影响患者身体健康, 同时也给社会带来沉重负担[8]。TURBT手术是目前治疗SBC的首选方案, 具有手术创伤小、适应范围广、术后恢复快、可重复操作等优点, 容易被患者所接受[9]。膀胱癌患者多存在肉眼不可见原位癌以及不典型增生的上皮细胞, TURBT手术不能彻底切除病灶, 导致术后容易复发。据报道, 单发肿瘤的SBC患者术后4年复发率约为50%, 而多发肿瘤患者术后1年复发率高达70%左右[10]。

国内外学者统一认为, TURBT术后辅助膀胱灌注治疗可弥补手术治疗的不足, 减少术后肿瘤复发, 抑制肿瘤的浸润和恶化, 改善患者预后效果[11, 12]。膀胱灌注治疗可在膀胱内形成高药物浓度, 保证药物对残留癌细胞的杀灭作用, 同时减少药物吸收, 降低胃肠道反应及心脏毒性等细胞毒性作用[13]。目前临床上膀胱灌注药物主要分为化疗药物和生物制剂两类, 丝裂霉素和吡柔比星是应用较为广泛的两种化疗药物, 其中丝裂霉素能使DNA解聚, 并拮抗DNA复制, 从而促进肿瘤细胞凋亡[14]; 吡柔比星是一种新型蒽环类抗肿瘤药物, 可迅速进入肿瘤细胞, 嵌入肿瘤细胞DNA链并抑制DNA复制和转录, 使癌细胞停留在有丝分裂G2期, 从而发挥抗肿瘤活性, 达到改善预后的效果[15]。我们的研究结果显示, TURBT术后采用吡柔比星灌注治疗的观察组术后2年复发率为13.64%, 明显低于采用丝裂霉素灌注治疗对照组的28.79%; 且观察组术后6~12个月患者复发率及非原位复发率均显著低于对照组, 观察组术后整体复发时间明显迟于对照组, 说明吡柔比星能够抑制肿瘤细胞的增殖分裂, 从而有效预防复发。另外, 观察组治疗过程中药物不良反应率低于对照组, 但两组差异无统计学意义(P> 0.05); 分析结果提示膀胱灌注治疗的安全性较高, 而吡柔比星分子量相对较大, 不易被膀胱黏膜吸收, 可在一定程度上降低不良反应的发生。

肿瘤疾病的发病机制复杂, 黏附因子等多项生物因子参与其发生、发展过程。sICAM-1属于免疫球蛋白超家族成员, 参与维持细胞间正常生理功能, 在肿瘤细胞生长转移过程中发挥重要作用。研究表明, sICAM-1在肿瘤免疫应答中起呈递作用, 其表达与肿瘤的生长、侵袭、转移和等密切相关[16]。VEGF是一种强血管生长调控因子, 能够增加血管通透性, 促进血管内皮增殖, 诱导新血管生成, 从而在肿瘤的生长、侵袭和转移过程中发挥作用[17]。基质金属蛋白酶属于锌依赖性蛋白水解酶, MMP-9是其中一个最重要的亚型, 能够通过降解胞外基质中明胶和胶原, 从而促进肿瘤的浸润和远端转移[18]。有报道称, MMP-9水平异常升高与膀胱癌的进展和疾病的不良预后存在密切关联[19]。我们的研究结果显示, 观察组治疗6个月时血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平均低于对照组, 提示吡柔比星灌注治疗可有效降低SBC患者sICAM-1、VEGF及MMP-9表达, 其可能是由于吡柔比星能破坏细胞分裂周期, 抑制肿瘤细胞增殖分裂, 阻止肿瘤细胞的生长和迁移, 从而减少了sICAM-1、VEGF及MMP-9等因子的合成和分泌。

综上所述, 吡柔比星膀胱灌注治疗可有效降低SBC患者血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平, 减少TURBT术后复发率, 推迟复发时间, 且安全性较高, 具有良好应用价值。

The authors have declared that no competing interests exist.

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