引用本文
刘永国, 黄庆波, 张磊, 张志勇, 陈文政, 郭刚. 肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤12例临床分析[J]. 微创泌尿外科杂志, 2018,7(2): 122-126.
Liu Yongguo, Huang Qingbo, Zhang Lei, Zhang Zhiyong, Chen Wenzheng, Guo Gang. Clinical analysis on 12 cases of renal epithelioid angiomyolipomas. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2018,7(2): 122-126.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2018.02.013
Permissions
Copyright©2018, 《微创泌尿外科杂志》编辑部
《微创泌尿外科杂志》编辑部 版权所有
肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤12例临床分析
刘永国1, 黄庆波2, 张磊2, 张志勇2, 陈文政2, 郭刚2
1潍坊医学院附属医院泌尿外科 261000 山东潍坊
2中国人民解放军总医院泌尿外科
通信作者：郭刚,greenguo@sina.com
收稿日期: 2018-01-09
摘要

目的:探讨肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤的临床特点,对其临床治疗效果进行评价。方法:收集2012年3月~2017年10月经病理确诊的12例肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤患者的临床资料,回顾性分析其临床特征、病理特点、影像学表现及治疗效果。结果:12例肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤患者中,男5例,女7例,年龄26~61岁,中位年龄39.5岁。术前均行B超、CT或MRI检查。术前诊断为肾肿瘤4例,肾上腺肿瘤1例,肾癌并腔瘤栓形成2例,肾血管平滑肌脂肪瘤5例。12例中4例接受TSC基因检测,1例为阴性,其余3例为阳性, 1例阳性患者术前诊断为结节性硬化,给予依维莫司治疗3个月后瘤体明显减小并顺利手术。12例患者均经手术治疗:3例行根治性肾切除术,2例行根治性肾切除并腔静脉瘤栓取出术,7例行肾部分切除术。随访1~70个月,中位随访时间20个月,无瘤生存8例,1例根治术后对侧肾肿瘤进展,2例合并瘤栓患者手术时间短尚未复查影像, 1例术后5年后出现复发并多发转移,再次手术后1年因肿瘤进展死亡。结论:肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤临床症状缺乏特异性,影像学检查易与肾癌或经典肾血管平滑肌瘤混淆,最终确诊依靠病理,该疾病治疗以手术切除为主,完整的手术切除可提高治疗效果,不能完整切除、无法手术或合并远处转移患者,辅助化疗或分子靶向治疗可能有一定疗效。

关键词: 肾肿瘤; 肾血管平滑肌脂肪瘤; 肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤
中图分类号:R737.11 文献标志码:A
Clinical analysis on 12 cases of renal epithelioid angiomyolipomas
Liu Yongguo1, Huang Qingbo2, Zhang Lei2, Zhang Zhiyong2, Chen Wenzheng2, Guo Gang2
1Department of Urology, Affiliated Hospital of Weifang Medical University, Weifang 261000, China
2Department of Urology, Chinese PLA General Hospital
Corresponding author: Guo Gang, greenguo@sina.com
Abstract

Objective:To investigate the clinical characteristics of renal epithelioid angiomyolipomas (REAML) and evaluate the clinical outcomes.Methods:The clinical data of 12 patients with pathologically confirmed REAML from March 2012 to October 2017 were collected, and clinical features, pathological characteristics, image findings and treatment effect were retrospectively analyzed.Results:In the 12 cases, there were 5 males and 7 of females. The median age was 39.5 years (range from 26-61 years). All cases were examined by ultrasound, CT or MRI. There were 4 cases of renal tumors, 1 case of adrenal tumor, 2 cases of renal cell carcinoma with thrombus and 5 cases of renal angiomyolipoma, which were preoperatively diagnosed. Four cases were subjected to TSC gene detection in this group: 1 was negative, and the rest 3 were positive. The one case positive for TSC gene detection was diagnosed as having nodular sclerosis before surgery, and the tumor was significantly reduced and operated successfully after 3 months of treatment with ivermox. All the 12 patients underwent operation, including 3 cases given radical nephrectomy, 2 cases given radical nephrectomy and vena venous carcinoma, and 7 cases given partial nephrectomy. The median follow-up period was 20 months (range one month to 70 months). Eight cases obtained disease-free survival, and one case developed contralateral tumor after radical operation. The two cases of tumor with IVC thrombus have not yet reviewed images in the short term follow-up. One case had recurrence and multiple metastases in five years after surgery, and died one year later after the second operation.Conclusions:The clinical symptoms of REAML have no specificity. It is easily confused with renal carcinoma or classic renal angiomyoma in preoperative image, and is confirmed pathologically. Surgical resection is primary treatment, and complete resection may improve the survival. For the patients with un-complete resection, un-operation or merge distant metastases, adjuvant chemotherapy and molecular targeted therapy may have certain curative effect.

Keyword: renal neoplasm; renal angiomyolipoma; renal epithelioid angiomyolipomas

肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤(epithelioid anomyolipoma, EAML)为肾血管平滑肌脂肪瘤的少见亚型, 是一种来源于血管周上皮样细胞的间叶性肿瘤[1, 2]。肾EMAL在临床少见, 文献多见于个案报道, 该类肿瘤具有恶性潜能并呈现高侵袭性生物学行为, 可发生局部复发、远处转移和死亡等情况[3], 目前仍无标准的治疗方案。我们对中国人民解放军总医院2012年3月~2017年10月收治的12例肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤进行病例总结和分析, 旨在提高临床医生对该肿瘤的认识。

1 资料与方法
1.1 临床资料

12例肾EMAL患者的临床资料, 包括临床症状、肿瘤大小、病理学和影像学特点、手术方式及随访情况见表1。12例患者中, 男5例, 女7例, 年龄26~61岁。4例患者因腹痛就诊, 8例查体发现肾肿瘤就诊; 左侧6例, 右侧3例, 双侧3例; 术前诊断为肾癌4例, 肾上腺肿瘤1例, 肾癌并腔瘤栓形成2例, 血管平滑肌脂肪瘤5例; 3例行根治性肾切除, 2例行根治性肾切除并腔静脉瘤栓取出, 7例患者行肾部分切除。

表1 12例肾EMAL患者一般资料
1.2 研究方法

总结临床病例资料信息, 包括性别、年龄、临床表现、肾B超、CT或MRI特点、肿瘤最大径(按照CT或MRI报告记录)、手术治疗方式及手术切除情况(根治或姑息)、术后随访时间、肿瘤预后(术后复查B超、CT或MRI情况确定是否有肿瘤复发)。通过对12例病理证实的上述病例进行统计并复习文献, 回顾性分析肾EMAL的临床特点及治疗效果。

2 结果
2.1 肾EMAL影像学表现

12例患者术前均接受超声、双肾CT或MRI检查。超声表现为:低回声肿物5例, 不均质回声肿物3例, 稍高回声肿物4例。CT或MRI测量肿物最大径3.3~25.0 cm, 中位最大径9.9 cm。肿物在CT和MRI中均表现为分叶状或不规则形, 增强后呈中等不均匀强化, 静脉期肿物强化略低于肾实质, 未测得明确脂肪密度7例。5例含脂肪组织肿瘤诊断为平滑肌脂肪瘤, 3例双侧多发, 1例合并结节性硬化; 2例诊断为肾癌并腔静脉瘤栓(图1, 图2); 其余患者影像学诊断为肾癌。

图1 肾EMAL合并腔静脉瘤栓MRI表现(冠状位)
左肾中上部可见151 mm× 110 mm× 130 mm巨大稍短和稍长T1、混杂T2信号肿块影, 其内见多发囊状分隔, 增强扫描皮质期病灶部分中度不均匀强化, 髓质期及延迟期剂廓清; 病灶内短T1信号影未见强化, 分隔及假包膜持续强化。

图2 肾EMAL合并腔静脉瘤栓MRI表现(横断位)
左肾静脉及下腔静脉混杂异常信号影, 增强扫描可见不均匀强化。

2.2 肾EMAL病理学特点

12例均常规病理, 肿瘤形态不规则, 肿瘤切面均呈灰白间灰红色或灰白间灰黄色, 质地中等, 其中2例患者肾静脉及下腔静脉瘤栓形成, 瘤栓呈灰白间灰褐色, 质槽脆, 10例肿瘤可见出血、坏死及囊性变, 3例患者肿物与肾组织分界欠清, 呈浸润性生长。镜下均可见典型上皮样细胞, 核异型性明显, 细胞质丰富, 红染, 胞核深染, 可见核仁, 核分裂象易见。所有标本均行苏木精-伊红染色; 免疫标志物Melan-A、HMB45、SMA、Ki-67作为诊断EAML标志物。病理诊断均为EAML。

2.3 基因检查结果及阳性标志

本组病例中共有4例患者接受TSC基因监测, 其中1例患者术前诊断为结节性硬化症, 行TSC基因检测显示TSC基因突变阳性, 给予依维莫司治疗3个月后瘤体明显减小。其余3例患者术后复查时行TSC基因检测, 2例TSC基因突变阳性, 1例TSC基因突变阴性。

2.4 肾EMAL治疗及随访

术后患者随访1~70个月, 中位随访20个月, 目前有11例患者存活, 1例患者根治术后5年出现肾床、腹壁、腹膜后淋巴转移征象, 再次术后1年因肿瘤进展死亡。7例患者规律复查未见肿瘤复发转移; 1例患者右肾根治术后, 左侧肿瘤进展; 2例双肾多发肿瘤及合并1例结节性硬化患者术后时间较短, 未发现肿瘤进展。2例合并腔静脉瘤栓者行根治性肾切除加瘤栓取出术, 手术顺利, 术后恢复好, 现术后时间较短, 尚未复查。本组患者中1例术前诊断为结节性硬化, 给予依维莫司治疗3个月后瘤体明显减小, 余11例术前、术后均未使用化疗或分子靶向治疗。

3 讨论

肾EAML较罕见, 其发病率不到所有肾肿瘤1%, 约占肾AML的4.6%[2]。该病好发于肾脏皮质, 成年女性多见, Aydin等[1]报道肾EAML患者较经典AML更趋于年轻化, 并有国内外文献报道儿童患有EAML病例。目前对肾EAML的流行病学特征尚缺乏大规模、大样本的流行病学研究资料。本组病例发病年龄, 最小年龄26岁, 最大年龄61岁, 男女比为5∶ 7。

肾AML组织由厚壁畸形血管、平滑肌及成熟脂肪组织构成, 而肾EMAL以上皮样细胞为主, 缺乏脂肪组织[4], 肿瘤多呈良性发展过程, 因此其临床表现缺乏特异性, 肿瘤体积小时无任何症状, 查体时偶然发现。肾EMAL血清学无特异且敏感的肿瘤相关指标, 术前诊断依赖于影像学检查, 然而肾EMAL的影像学特征存在多种变化, 部分肿瘤呈侵袭性表现, 可侵犯邻近器官或远处转移, 容易造与其他类型肾肿瘤混淆而误诊。因此仅根据临床和影像表现难以同其他肾肿瘤相区分。本资料中有4例患者因“ 腰痛” 就诊, 其余患者均体检时发现。影像学检查未测得明确脂肪密度7例, 术前6例诊断为肾癌可能, 有2例合并腔静脉瘤栓; 4例含脂肪组织肿瘤诊断为AML, 1例诊断为结节性硬化。

肾EMAL具有独特的生物学行为, 其恶性诊断和预后参数尚无统一标准。FaraJi等[5]发现该病的复发率及转移率分别高达17%和49%, 死亡率甚至高达33%。Gupta等[6]报道肾EMAL呈现高侵袭性, 可侵犯周围组织及淋巴结, 累及肾静脉、腔静脉等, 约1/3的肾EAML会转移到淋巴结、肺和脊柱。因此肾EMAL这种高度侵袭性的生物学行为及组织学特点应视为恶性, 非完全切除后局部复发不应认为是恶性。Nese等[7]在2011年提出五条预测肿瘤良恶性的标准:①伴发结节性硬化症或普通型血管平滑肌脂肪瘤; ②发现坏死; ③肿瘤直径大于7 cm; ④肿瘤侵袭性生长或侵犯肾静脉; ⑤癌样生长模式。符合其中2条的认为疾病进展风险低, 符合3条的认为有中度疾病进展风险, 而符合4条以上的认为有高度疾病进展风险。2015年Lei等[8]依据肿瘤标本及病理学特点提出新的预测标准:①肿瘤直径大于9 cm; ②静脉瘤栓形成; ③上皮样细胞成分大于70%或不典型的分裂像细胞大于60%; ④发现坏死。当肿瘤符合至少3项视为有高度恶性生物学行为, 需要临床密切关注。Varma等[9]发现肾EMAL肿瘤P53阳性提示有恶性变的趋势, 并提出Ki-67、P53有助于该类肿瘤良恶性的评估。沈勤等[10]研究发现伴有TFE3基因扩增的EAML组织形态及生长方式更具恶性特征, 预后可能更差, 因此对于EAML可检测TFE3 蛋白表达, 并应该对TFE3 阳性的EAML生物学行为予以警惕。对于EAML是否属于MiTF家族肿瘤, 尚需进一步病例资料的积累及总结。目前对影响肾EMAL预后的因素无统一的认识, 可能与肿瘤的浸润性生长及是否发生远处转移有关。本组有2例患者合并腔静脉瘤栓, 1例患者肿瘤进展, 1例患者行根治性切除后5年出现局部复发及多发转移情况, 再次手术后1年患者因疾病死亡。

肾EAML在病理形态学上与透明细胞肾细胞癌、嫌色性肾细胞癌、嗜酸细胞腺瘤以及Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌相似, 所以在诊断肾EAML时还应该重视其免疫组织化学特征。Tsai等[11]研究发现半数以上肾EAML伴有家族结节性硬化症(tuberous sclerosis, TSC)或其他部位的肿瘤。有报道称肾EMAL患者伴随结节硬化症的比例明显高于经典型肾AML, 20%~30%的青年肾EAML患者合并结节性硬化症[12], Gupta 等[13]于2014年报道了1例4 岁女童肾EAML合并TSC的病例。TSC是一种常染色体显性遗传病, 其发病机制为TSC1、TSC2突变后两个肿瘤抑制因子完全缺失导致了mTOR活化的失调节。Kenerson等[14]研究发现mTOR通路在EAML的生长及进展中起重要作用, 说明EAML可能是一种与TSC 基因相关的肿瘤。本组接受基因检测4例患者中有3例阳性, 但基因改变是否为肾EMAL的起病及发展原因尚需进一步研究。这为该类疾病的诊断及治疗提供了新的研究方向。

肾EMAL目前治疗没有统一规范标准, 手术切除是主要的有效治疗方式, 而完整的肿瘤切除可提高治疗效果[15]。在手术方式的选择上, 应根据患者肿瘤大小、位置、周围组织侵犯及远处转移等情况综合评估。目前部分学者研究发现肾EMAL对阿霉素、环磷酰胺、顺铂等化疗药物治疗有一定效, 同时也有个案报道肾EMAL对于放疗、化疗及分子靶向治疗无效均不敏感[16, 17, 18, 19]。Kenerson等[14]、Hu-Lowe等[20]研究发现mTOR信号通路的异常激活在肾EAML的生长及进展中起重要作用, 部分患者应用雷帕霉素、依维莫司等mTOR抑制剂出现瘤体缩小, 说明mTOR抑制剂可对EAML有一定治疗作用。2015年Citak等[21]首次报道1例12岁男性恶性EAML患儿应用阿西替尼治疗病例, 并指出该药在罕见儿童恶性肿瘤治疗中是安全有效的。目前国内外均有报道肾EMAL患者应用mTOR抑制剂、VEGF抑制剂等分子靶向药物治疗后有效的病例, 然而肾EMAL作用靶点与肾细胞癌可能存在差异, 需要更多病例进一步验证疗效。

综上所述, 肾EMAL是一种具有恶性潜能的肿瘤, 具有侵袭性生物学特点, 其临床症状缺乏特异性, 术前主要依靠影像学检查, 误诊率高, 最终的诊断依赖组织病理及免疫组化检查。目前肾EMAL恶性诊断和预后参数尚无统一认识, TSC基因、TFE3基因等检测可能对肾EMAL诊断及预后预测有一定帮助。一旦确诊, 手术切除是最主要的治疗方法, 完整的肿瘤切除是治疗的关键, 对于术前评估难以完整切除的肿瘤, 辅助化疗或分子靶向治疗可能增加手术完整切除概率, 不能完整切除、无法手术或合并远处转移患者, 辅助化疗或分子靶向治疗可能有一定治疗效果。目前治疗方案尚未达成共识, 仍待进一步研究与总结。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Aydin H, Magi-Galluzzi C, Lane BR, et al. Renal angiomyolipoma: clinicopathologic study of l94 cases with emphasis on the epithelioid histology and tuberous sclerosis association. Am J Surg Pathol, 2009, 33(2): 289-297. [本文引用:2]
[2] He WL, Cheville JC, Sadow PM, et al. Epithelioid angiomyolipoma of the kidney: pathological features and clinical outcome in a series of consecutively resected tumors. Mod Pathol, 2013, 26(10): 1355-1364. [本文引用:2]
[3] Delgado R, De Leon Bojorge B, Albores-Saavedra J. Atypical angiomyolipoma of the kidney: a distinct morphologic variant that is easily confused with a variety of malignant neoplasms. Cancer, 1998, 83(8): 1581-1592. [本文引用:1]
[4] Raman SP, Hruban RH, Fishman EK. Beyond renal cell carcinoma: rare and unusual renal masses. Abdom Imaging, 2012, 37(5): 873-884. [本文引用:1]
[5] Faraji H, Nguyen BN, Mai KT. Renal epithelioid angiomyolipoma: a study of six cases and a meta-analytic study. Development of criteria for screening the entity with prognostic significance. Histopathology, 2009, 55(5): 525-534. [本文引用:1]
[6] Gupta C, Malani AK, Gupta V, et al. Metastatic retroperitoneal epithelioid angiomyolipoma. J Clin Pathol, 2007, 60(4): 428-431. [本文引用:1]
[7] Nese N, Martignoni G, Fletcher CD, et al. Pure epithelioid PEComas (So-Called epithelioid angiomyolipoma) of the kidney: a clinicopathologic study of 41 cases: detailed assessment of morphology and risk stratification. Am J Surg Pathol, 2011, 35(2): 161-176. [本文引用:1]
[8] Lei JH, Liu LR, Wei Q, et al. A Four-Year follow-up study of renal epithelioid angiomyolipoma: a Multi-Center experience and literature review. Sci Rep, 2015, 5: 10030. [本文引用:1]
[9] Varma S, Gupta S, Talwar J, et al. Renal epithelioid angiomyolipoma: a malignant disease. J Nephrol, 2011, 24(1): 18-22. [本文引用:1]
[10] 沈勤, 饶秋, 余波, 等. 伴有TFE3扩增的肾脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤. 临床与实验病理学杂志, 2012, 28(6): 639-642. [本文引用:1]
[11] Tsai CC, Wu WJ, Li CC, et al. Epithelioid angiomyolipoma of the kidney mimicking renal cell carcinoma: a clinicopathologic analysis of cases and literature review. Kaohsiung J Med Sci, 2009, 25(3): 133-140. [本文引用:1]
[12] Froemming AT, Boland J, Cheville JA, et al. Renal epithelioid angiomyolipoma: imaging characteristics in nine cases with Radiologic-Pathologic correlation and review of the literature. AJR Am J Roentgenol, 2013, 200(2): W178-W186. [本文引用:1]
[13] Gupta RK, Sharma MC, Chitragar S, et al. Epithelioid angiomyolipoma in a child--a diagnostic dilemma. Urology, 2014, 83(6): 1394-1397. [本文引用:1]
[14] Kenerson H, Fope AL, Takayama TK, et al. Activation of the mTOR pathway in sporadic angiomyolipomas and other perivascular epithelioid cell neoplasms. Hum Pathol, 2007, 38(9): 1361-1371. [本文引用:2]
[15] Luo J, Liu B, Wang Y, et al. Comprehensive clinical and pathological analysis of aggressive renal epithelioid angiomyolipoma: report of three cases. Onco Targets Ther, 2014, 7: 823-827. [本文引用:1]
[16] Cibas ES, Goss GA, Kulke MH, et al. Malignant epithelioid angiomyolipoma ('Sarcoma ex angiomyolipoma') of the kidney - A case report and review of the literature. AJR Am J Roentgenol, 2001, 25(1): 121-126. [本文引用:1]
[17] 王安群, 季语祝, 杨永红. 肾血管平滑肌脂肪瘤临床病理分析. 现代肿瘤医学, 2015, 23(16): 2359-2361. [本文引用:1]
[18] Park HK, Zhang SZ, Wong MK, et al. Clinical presentation of epithelioid angiomyolipoma. Int J Urol, 2007, 14(1): 21-25. [本文引用:1]
[19] Shitara K, Yatabe Y, Mizota A, et al. Dramatic tumor response to everolimus for malignant epithelioid angiomyolipoma. Jpn J Clin Oncol, 2011, 41(6): 814-816. [本文引用:1]
[20] Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. Clin Cancer Res, 2008, 14(22): 7272-7283. [本文引用:1]
[21] Citak EC, Yilmaz EB, Yaman E, et al. Malignant epitheloid angiomyolipoma of the kidney in a child treated with sunitinib, everolimus and axitinib. Can Urol Assoc J, 2015, 9(7/8): E542-E545. [本文引用:1]