引用本文
王巨昆, 尚振华, 崔波, 王旭, 颜灏, 王琦, 崔昕, 李进, 贾春松, 欧彤文. 术前中性粒细胞与淋巴细胞比值对非肌层浸润性膀胱癌患者预后的评估价值[J]. 微创泌尿外科杂志, 2018,7(1): 55-60.
Wang Jukun, Shang Zhenhua, Cui Bo, Wang Xu, Yan Hao, Wang Qi, Cui Xin, Li Jin, Jia Chunsong, Ou Tongwen. Relationship between neutrophil/lymphocyte ratio and prognosis of non-muscular invasive bladder cancer. JOURNAL OF MINIMALLY INVASIVE UROLOGY,2018,7(1): 55-60.  
Doi:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2018.01.013
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术前中性粒细胞与淋巴细胞比值对非肌层浸润性膀胱癌患者预后的评估价值
王巨昆1, 尚振华1, 崔波1, 王旭1, 颜灏1, 王琦1, 崔昕1, 李进1, 贾春松1, 欧彤文1
1首都医科大学宣武医院泌尿外科 100053 北京
通信作者：欧彤文,outongwen@xwhosp.org
收稿日期: 2017-08-21
基金项目:北京市教育委员会科技发展计划面上项目(KM201410025016)
摘要

目的:研究术前外周血中中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者术后预后的关系。方法:回顾性分析2003年1月~2011年12月收治的472例行TURBT患者的临床病理资料。通过受试者可操作特征性曲线(ROC)确定NLR截断值,将NMIBC患者分为低NLR组(NLR≤2.32)和高NLR组(NLR>2.32),分析两组患者之间的临床病理特征。使用Kaplan-Meier曲线评估两组患者的生存曲线并通过log-rank检验进行比较。使用Cox回归模型进行单变量及多变量生存分析,评价NLR值对于NMIBC患者预后的预测价值。结果:低NLR组的总生存时间的中位值为82.0个月,高NLR组的总生存时间的中位值为67.0个月,两者差异有统计学意义( P=0.004)。Kaplan-Meier生存分析结果显示低NLR组与较好的总体生存时间(OS)和较好肿瘤特异性生存时间(CSS)均显著相关。NLR值可以作为预测NMIBC患者总体生存时间(风险比例,1.877;95%CI:1.363~2.583; P<0.001)及肿瘤特异性生存时间(风险比例,13.820;95%CI:3.145~60.730; P<0.001)的独立预测因素。结论:NLR≤2.32与NMIBC患者较好的总体生存时间和较好的肿瘤特异性生存时间均显著相关,而且是NMIBC患者预后的独立预测因子,因此可以为患者预后提供参考。

关键词: 非肌层浸润性膀胱癌; 中性粒细胞/淋巴细胞比值; 预后
中图分类号:R737.14 文献标志码:A
Relationship between neutrophil/lymphocyte ratio and prognosis of non-muscular invasive bladder cancer
Wang Jukun1, Shang Zhenhua1, Cui Bo1, Wang Xu1, Yan Hao1, Wang Qi1, Cui Xin1, Li Jin1, Jia Chunsong1, Ou Tongwen1
1Department of Urology, Xuanwu Hospital Capital Medical University, Beijing 100053, China
Corresponding author: Ou Tongwen, outongwen@xwhosp.org
Abstract

Objective: To investigate the relationship between preoperative neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) and prognosis in non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) patients undergoing transurethral resection of bladder tumor (TURBT).Methods: We retrospectively collected data of 472 eligible patients who were diagnosed as having NMIBC and received TURBT between January 2003 and December 2011. The association of NLR with clinicopathological characteristics was further analyzed by dichotomizing our sample into those with NLR ≤ 2.32 (low NLR group) and those with NLR>2.32 (high NLR group), based on the receiver operating characteristic curve (ROC) analysis. Overall survival (OS) and cancer specific survival (CSS) were estimated by Kaplan-Meier analysis, and the log-rank test was used to compare differences between groups. Univariate and multivariate Cox regression analyses were plotted to assess the prognostic value of NLR in NMIBC patients.Results: The median OS was 82.0 months in the low NLR group, and 67.0 months in the high NLR group (OS: P=0.004). Kaplan-Meier survival analysis revealed that lower NLR was significantly correlated with greater OS and greater CSS.NLR was shown to be an independent predictor for OS (hazard ratio [HR], 1.877; 95% confidence interval [CI], 1.363-2.583; P<0.001) and CSS (hazard ratio [HR], 13.820; 95% confidence interval [CI], 3.45 to 60.730; P<0.001).Conclusions: NLR ≤ 2.32 was independently associated with greater OS and CSS in patients with NMIBC undergoing TURBT and may serve as a valuable prognostic factor for the therapeutic decision making.

Keyword: Key words non-muscule invasive bladder cancer; neutrophil/lymphocyte ratio; prognosis

膀胱癌为泌尿系统恶性肿瘤, 根据美国癌症协会2017年最新的调查结果, 膀胱癌新确诊例数和死亡例数分别是79 030人和16 870人, 其发病率和死亡率在泌尿系统肿瘤中均位于第一位[1]。在初诊的膀胱癌患者中, 约75%的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC), NMIBC为浸润到黏膜层或者黏膜下层的膀胱恶性肿瘤[2]。目前对于NMIBC患者的标准治疗方式是TURBT, 虽然NMIBC患者接受TURBT术后的总体预后较好, 但是术后70%的患者存在复发的可能, 而且有30%的NMIBC患者可能会进展为肌层浸润性膀胱癌[3]。因此, 探寻可以预测NMIBC患者预后的参考指标对指导临床治疗有着重要意义。

近年来研究发现, 由恶性肿瘤引起的全身炎症反应会导致相对的中性粒细胞升高和淋巴细胞减少, 且中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)升高与较差的预后有关[4]。目前已有研究结果表明术前NLR值升高与甲状腺癌、结直肠癌、卵巢癌和胰腺癌等恶性肿瘤的不良预后有关, 这其中包括泌尿系统的恶性肿瘤[4, 5, 6]。然而到目前为止, 关于NLR与NMIBC预后关系的研究还较少[7, 8]。因此, 本研究的主要目的是探讨NLR能否作为NMIBC患者预后的独立预测指标。

1 资料与方法
1.1 临床资料

收集2003年1月~2011年12月在我院泌尿外科接受TURBT手术治疗的472例NMIBC患者资料, 男344例(72.9%), 女128例(27.1%), 年龄16~90岁, 中位值70岁。BMI(23.85± 3.72) kg/m2, 中位值为23.83 kg/m2。本研究的入组标准:①接受TURBT手术的患者; ②术后病理结果确诊为NMIBC; ③术前未发生全身炎症反应、泌尿系统感染等可能影响血常规结果的情况; ④病例资料完整。排除标准:①全身存在明显感染或者患有自身免疫性疾病的患者; ②患有其他恶性肿瘤的患者; ③失访的患者。

1.2 研究方法

术后至第2年, 患者每3个月进行一次门诊复查, 复查项目主要包括病史、体格检查、实验室检查和膀胱镜检查。术后第3~5年, 患者每半年进行一次复查, 在此之后是每年进行一次复查, 必要时每年行一次CT检查[9]。

1.3 统计学方法

统计学分析通过SPSS 22.0 软件和MedCalc 11.4.2.0软件进行。对连续变量采用非配对t检验, 使用χ 2检验对比分析两组患者的临床病理特征, 使用ROC曲线确定NLR预测NMIBC患者生存时间的截断值。使用Kaplan-Meier法评估两组患者的生存曲线并通过log-rank检验进行比较。使用Cox回归模型进行单变量及多变量生存分析。P< 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果
2.1 NMIBC患者的基本临床病理特征

472例患者中肿瘤直径≤ 3 cm者432例(91.53%), > 3 cm者40例(8.47%)。肿瘤为低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤和低级别尿路上皮癌者366例(77.54%), 肿瘤为高级别尿路上皮癌者106例(22.46%)。95.34%的患者(450例)为T1期, 4.66%的患者(22例)为Ta期。中性粒细胞计数为(1.31~9.25)× 109/L, 中位值为3.61× 109/L, 平均(3.91± 1.32)× 109/L。淋巴细胞计数为(0.28~8.47)× 109/L, 中位值为1.78× 109/L, 平均(1.80± 0.94)× 109/L。NLR为0.36~15.68, 中位值为2.06, 平均(2.91± 2.42)。失访患者按照排除标准未纳入, 中位随访时间为82个月(3~94个月)。

受试者可操作特征性曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)分析显示NLR的推荐截断值为2.32。根据NLR截断值将患者分为低NLR(≤ 2.32)组和高NLR(> 2.32)组。其中, 低NLR组患者354例(75%), 高NLR组患者118例(25%)。

2.2 术前NLR值与患者基本临床病理特征之间的关系

低NLR组和高NLR患者的基本临床病理特征见表1。低NLR(≤ 2.32)组和高NLR(> 2.32)组相比, 在患者性别、年龄、BMI指数、肿瘤直径、肿瘤级别、肿瘤分期和肿瘤数量等方面均差异无统计学意义。

表1 两组患者临床病理资料的比较情况
2.3 术前NLR与入组患者生存情况之间的关系

NMIBC患者的总体生存时间(overall survival, OS)的中位值为39.5个月(6~149个月), 其5年生存率为72.5%。就5年生存率而言, 低NLR组与高NLR组之间差异有统计学意义(79.61% vs. 54.55%, P< 0.001)。Kaplan-Meier基于术前NLR的OS曲线图见图1。就肿瘤特异性生存率而言, 低NLR组与高NLR组之间有统计学差异(83.52% vs.61.37%, P< 0.001)。Kaplan-Meier基于术前NLR的肿瘤特异性生存率(cancer specific survival, CSS)曲线图见图2。综合以上结果可以得出:低NLR组患者总体生存时间及肿瘤特异性生存时间均明显长于高NLR组(P< 0.001)。

图1 Kaplan-Meier基于术前NLR的OS曲线

图2 Kaplan-Meier基于术前NLR的CSS曲线

2.4 与OS相关的单变量分析和多变量分析

与OS相关的单变量分析和多变量分析结果见表3。在单变量分析中, 年龄(P< 0.001)、BMI(P=0.001)、肿瘤分级(P=0.007)、肿瘤直径(P=0.009)、肿瘤数量(P=0.015)和NLR(P< 0.001)与OS显著相关。进一步的多变量分析, 年龄(P< 0.001; HR:2.757; 95%CI:1.982~3.836)、BMI(P< 0.001; HR:0.513; 95% CI:0.362~0.727)、肿瘤数量(P=0.003; HR:0.627; 95% CI:0.462~0.850)和NLR(P< 0.001; HR:1.877; 95% CI:1.363~2.583)是非肌层浸润性膀胱癌患者术后生存情况的独立预测指标。

表2 472例患者总生存预后的单变量分析和多变量分析
表3 316例患者肿瘤特异性生存率的单变量分析和多变量分析
2.5 与CSS相关的单变量分析和多变量分析

与CSS相关的单变量分析和多变量分析结果见表4。在单变量分析中, 年龄(P=0.004)、BMI(P=0.004)、肿瘤分级(P=0.013)、肿瘤数量(P=0.008)和NLR(P< 0.001)等因素与肿瘤特异性生存时间显著相关。进行进一步的多变量分析得出:年龄(P=0.007; HR:4.209; 95%CI:1.470~12.050)、肿瘤分级(P=0.009; HR:0.278; 95% CI:0.106~0.726)、肿瘤数量(P=0.004; HR:0.194; 95% CI:0.063~0.598)和NLR(P< 0.001; HR:13.820; 95% CI:3.145~60.730)等因素是NMIBC患者预后的独立预测指标。

2.6 根据ROC曲线计算用于预测OS的最佳NLR截断值

用于计算预测OS最佳截断值的ROC曲线见图3。曲线下面积(AUC)为0.566(95% CI:0.520~0.611, P=0.0213)。标准误差为0.028 5, 敏感性为0.523, 特异性为0.632。

图3 NLR对NMIBC患者预后评估的ROC曲线

3 讨论

我们通过回顾性分析472例NMIBC患者的临床病理资料, 研究术前外周血中NLR值与NMIBC患者预后的关系, 发现对于患者OS和CSS而言, NML值均为其独立的风险因素。结果表明, NLR可能给NMIBC患者术后提供一定的预后参考价值。

自从1863年Vichow等首次发现了恶性肿瘤患者预后和炎性细胞的关系以后, 已经有越来越多的研究在深入探究炎性细胞与恶性肿瘤发生的潜在联系。目前研究认为, 由癌症触发的全身炎症反应包括相对的中性粒细胞升高和淋巴细胞减少, 进而导致促血管生成的促血管壁生长因子、生长因子及抗凋亡因子的增多和肿瘤中淋巴细胞抗肿瘤活动的减弱, 最终引起了恶性肿瘤的发生

和发展。因此, 高NLR所代表的炎症状态与晚期肿瘤和肿瘤预后不良有关[4]。Frilender等[10]研究发现NLR增高可促进肿瘤的生长, 他们通过使用转化生长因子β (TGF-β )封闭中性粒细胞趋化因子后, 使得中性粒细胞大量消耗, 同时刺激肿瘤中CD8+淋巴细胞活化, 从而减弱了肿瘤细胞的增殖。因此, 在恶性肿瘤患者中, 高NLR值提示了机体抗肿瘤免疫反应降低和不良预后。

到目前为止, 已经发现NLR与多种恶性肿瘤的预后相关, 这其中包括食管癌、肝癌和肾脏透明细胞癌等。Sharaiha等[11]研究发现, 高NLR的食管癌患者其外周血中淋巴细胞活性明显减弱, 这可能就是高NLR食管癌患者预后不佳的原因之一。何朝滨等[12]研究发现, 高NLR值的肝癌患者预后较低NLR值患者预后差。张海民等[13]发现, 肾脏透明细胞癌患者术前外周血NLR越高, 其复发率及死亡率越高, 并与患者的生存期相关。据此认为, NLR水平可以作为预测恶性肿瘤患者预后的一项指标。

早期有关NLR预测膀胱癌预后的研究集中在行根治性膀胱切除术的患者, 这些肿瘤中既包括肌层浸润性膀胱癌, 也包括NMIBC[14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]。依据这些研究基础, 越来越多的研究者开始用NLR来预测膀胱肿瘤的恶性程度, 或者与肿瘤病理特征结合起来评估患者预后。目前关于高NLR水平与肌层浸润性膀胱癌行TURBT术后生存情况关系的研究发现高NLR与高级别恶性肿瘤、T1分期恶性肿瘤有关[6, 20], 这些研究结果与之前的研究结论一致, 即高NLR与较差的预后有关。与这些研究结果相反, Demirtas等[18]发现NLR> 2.5与总体生存时间之间的关系不显著。我们的研究发现, 高NLR与不良预后相关, 而且术前NLR可以作为NMIBC患者预后的独立预测因子。因此, 术前NLR水平能够用来协助临床医生做出治疗决策和采取更有针对性的个体化治疗。

在我们的研究中还存在几个不足。第一, 它是一个单中心的回顾性研究, 有可能会导致选择性偏倚。第二, 患者自身的健康状况或合并症可能会影响NLR值。所以, 需要进行进一步的多中心、大样本、前瞻性研究, 来评价NLR预测NMIBC患者预后的作用。

总的来说, NLR是预测NMIBC患者预后的独立预测因子。全身炎症指标易于检测, 且价格低, 损伤小。它将有助于临床医生对患者进行具体的风险分层和实施个体化的治疗[21]。

The authors have declared that no competing interests exist.

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