肾癌倾向于侵袭肾静脉系统, 形成延及下腔静脉甚至右心房的瘤栓。肾癌根治性切除联合静脉瘤栓取出术是这类患者的首选治疗方案。瘤栓的高度决定了具体的手术策略, 因此基于瘤栓高度的分级系统应运而生。早在1987年, Mayo Clinic就提出了NEVES分级, 即Ⅰ 级为从肾静脉到距肾静脉开口≤ 2 cm下腔静脉内的瘤栓, Ⅱ 级为距肾静脉开口> 2 cm但是低于肝静脉的瘤栓, Ⅲ 级为肝静脉内但低于膈肌的瘤栓, Ⅳ 级为高于膈肌的瘤栓。与NEVES分级相对应手术策略为, 从Ⅰ 级到Ⅱ 级需要牵引肝脏, 从Ⅱ 级到Ⅲ 级需要翻肝、膈下阻断和门静脉阻断, 从Ⅲ 级到Ⅳ 级需要体外循环^[8]。2002年美国迈阿密大学进一步将Ⅲ 级瘤栓细分为四类, 分别对应不同的手术策略^[9]。然而最经典的还是2004年提出的Mayo Clinic瘤栓五级分类法^[10]。具体的分级标准和手术策略:0级肾静脉瘤栓, 手术同肾根治性切除术; Ⅰ 级为距肾静脉开口≤ 2 cm下腔静脉瘤栓, 术中可将瘤栓挤回肾静脉再行肾根治性切除术; Ⅱ 级为距肾静脉开口> 2 cm但是低于肝静脉的瘤栓, 术中需要在肝静脉以下阻断下腔静脉; Ⅲ 级为肝静脉内但低于膈肌的瘤栓, 术中需要静脉-静脉转流; Ⅳ 级为高于膈肌的瘤栓, 术中需要体外循环。

然而, 这些瘤栓分级系统均基于开放手术。自1972年Skinner首次报道了开放下腔静脉瘤栓取出术^[11], 下腔静脉瘤栓取出术的手术技术不断进步。2002年已经有学者尝试在腹腔镜下完成这类手术^{[12, 13]}, 2011年Abaza^[14]首次报道了机器人下腔静脉瘤栓取出术。近年来, 国内外多家中心陆续报道了腹腔镜和机器人下腔静脉瘤栓取出术的可行性^{[15, 16, 17, 18, 19]}。同时, 最新的研究表明机器人Ⅰ ~Ⅱ 级下腔静脉瘤栓取出术相比于开放手术能获得更优的围手术期结果和相似的肿瘤学结局 ^[20], 标志着这类手术已经进入微创时代。而目前使用最广泛为Mayo Clinic五级分类法, 仅考虑了瘤栓的高度, 已经不适合指导机器人及腹腔镜微创手术策略。

因此, 中国人民解放军总医院回顾性总结了百余例瘤栓微创手术经验, 以解剖标志为基础, 提出了适合腹腔镜及机器人等微创手术的瘤栓新分类标准— — “ 301分级” 标准, 具体为:右肾静脉瘤栓为0级, 左肾静脉瘤栓根据是否超过肠系膜上动脉分为0a及0b级。下腔静脉瘤栓分为四级:第一肝门以下的下腔静脉瘤栓为Ⅰ 级, 第一肝门以上至第二肝门Ⅱ 级, 第二肝门至膈肌水平为Ⅲ 级, 膈肌以上为Ⅳ 级。并综合考虑瘤栓高度、下腔静脉阻塞程度、侧支循环建立情况、下腔静脉壁侵犯、近/远心端血栓等因素, 为每类分级标准提出了相对应的手术策略。单中心初步数据表明“ 301分级” 不仅可以预测手术难度、手术时间、出血量, 而且与预后相关。该分级系统将在多中心进行验证, 以证明其推广应用的价值。

考虑到靶向治疗药物在晚期肾癌治疗中取得了巨大成功, 现已有将靶向药物应用于新辅助治疗的报道, 目的是将原发病灶缩小后或者转移灶控制后予以手术治疗, 以降低手术难度, 减少手术风险, 提高患者生活质量等^{[21, 22, 23]}。2008年, Di Silverio等^[24]首先报道了对左肾巨大肿瘤合并下腔静脉瘤栓的患者术前应用靶向药物治疗后成功缩瘤的案例。根据既往文献报道的结果, 接受术前靶向药物治疗后44%~76%的患者下腔静脉内瘤栓呈现不同程度的体积缩小, 而瘤栓降级率仅约20%^{[25, 26, 27]}。

中国人民解放军总医院团队回顾了单中心18例接受术前靶向治疗的肾癌伴下腔静脉瘤栓患者的临床资料, 其中9例接受舒尼替尼治疗, 6例接受索拉菲尼治疗, 3例接受阿昔替尼治疗, 中位用药时间为2周期(1~6周期)。靶向治疗后有11例(61.1%)患者瘤栓高度明显缩短, 瘤栓高度中位变化值-0.4 cm(-4.23~0.17 cm), 瘤栓最大直径中位变化值-0.2 cm(-1.57~0.8 cm)。4例(22.2%)患者的瘤栓降级, 其中1例Ⅳ 级降为Ⅲ 级, 2例Ⅲ 级降为Ⅱ 级, 1例Ⅱ 级降为Ⅰ 级。4名患者均采用机器人手术治疗, 术中避免了开胸、体外循环、第二肝门阻断及左右翻肝, 显著降低了手术难度。

根据单中心临床经验, 术前靶向治疗对于下腔静脉瘤栓患者的疗效相对有限, 对于Ⅲ ~Ⅳ 级瘤栓患者临床获益更显著。瘤栓降级可显著降低手术难度, 避免了复杂的术中操作, 有利于微创技术的开展和应用。而目前这方面的研究均为小样本的回顾性研究, 证据级别不够, 亟需多中心大样本前瞻性临床研究, 进一步探究术前靶向治疗下腔静脉瘤栓的有效性和安全性。

对于非转移性肾癌伴瘤栓患者, 尽管完成肿瘤根治性切除, 术后3年肿瘤复发率接近50%^[28]。因此对于这些患者, 仅手术治疗或许不够充分。前期术后辅助白细胞介素-2/干扰素、化疗或者激素治疗高复发风险肾癌均为阴性结果^[29]。靶向血管内皮生长因子通路的小分子能延长晚期肾癌患者的无进展生存时间^{[30, 31]}。基于这些理论, 对于高复发风险的肾癌患者术后应用抗血管生成药物可能会有积极意义。目前已经有三项随机对照研究报道了高复发风险肾癌术后靶向治疗的结果, 尽管一项研究发现1年的术后舒尼替尼治疗能延长1.2年的无复发生存^[32], 但是另外两项研究均未发现生存获益^{[33, 34]}。因此, 欧洲泌尿外科协会(EAU)不推荐高复发风险的肾癌患者术后应用靶向药物^[35]。

对于非转移性肾癌伴瘤栓患者, 中国人民解放军总医院团队最近一项队列研究分析了术后索拉非尼或舒尼替尼治疗的有效性和安全性。结果发现对于瘤栓或者下腔静脉瘤栓的患者, 术后辅助索拉非尼或舒尼替尼治疗没有生存获益^[36]。

成功的瘤栓切除术需要在术前进行充分的影像学资料调查。然而, 现有影像学检查在下腔静脉瘤栓诊断方面还存在许多问题:B超由于干扰因素多, 很难准确诊断; MRI及CT不能很好的反映侧支循环的情况, 亦不能明确阻塞程度^[37]。因此, 需要更有效的手段对上述三种常规检查进行补充。而下腔静脉造影可以通过正侧位观察瘤栓的阻塞情况, 帮助瘤栓进行分级, 并能较好地显示受累静脉侧支循环的形成情况, 从而在术前判断是否可行下腔静脉离断瘤栓切除术。

下腔静脉造影已被广泛应用于布加综合征等疾病的检查中^[38], 但在肾癌合并下腔静脉瘤栓中的应用仍较少。国内现有文献中只有不到15%的瘤栓病例会使用下腔静脉造影, 而国外的学者既往认为该检查存在一定假阳性/假阴性可能, 同时存在引起瘤栓脱落致肺栓塞或瘤栓脱落扩散的风险, 故一般不推荐常规行下腔静脉造影^{[39, 40]}。

但是随着近年来造影技术的进步, 目前部分专家认为下腔静脉造影的安全性已经大大提高, 且该方法可以明确下腔静脉侧支循环的形成, 帮助制定取栓手术策略, 具有独特的诊断优势, 因此认为有必要对其进行新的研究。中国人民解放军总医院团队回顾性分析了9例行下腔静脉造影的瘤栓患者临床资料, 结果显示下腔静脉造影是一种较为安全且有效的术前影像学检查。结合现有的经验, 下腔静脉造影需选取合适的患者, 在全麻下采用改良Seldinger's技术, 穿刺右侧股静脉导入F₄动脉鞘, 然后在F₄动脉导管引导下将碘克沙醇注射液缓慢推入下腔静脉, 并在数字化摄影机上显像。在适应证方面, 我们推荐对以下患者进行该检查:①肾癌伴下腔静脉瘤栓; ②需明确瘤栓平面; ③阻塞程度较大, 需明确梗阻程度; ④存在侧支循环, 可能影响术中离断、阻断血管; ⑤可能存在下腔静脉交通支的变异, 影响手术(如下腔静脉与奇静脉的交通)。

下腔静脉瘤栓切除术中对下腔静脉的处理是手术的难点之一。对于下腔静脉切除后是否需要重建目前仍存在较大争议。

下腔静脉离断的指征包括静脉壁侵犯, 肿瘤与血管内皮严重粘连, 下腔静脉管腔完全梗阻以及存在远心端长段血栓^{[41, 42, 43]}。此外, 瘤栓的质地也是影响因素之一。术前通过影像学检查, 对于符合离断适应证并且伴有充分的侧支循环, 无严重心、肝、肾功能不全者可完全离断下腔静脉。下腔静脉造影及术中腔内超声有助于判断离断节段, 保护已建立的侧支循环主干。下腔静脉离断在腔静脉瘤栓切除术中是安全可行的^{[41, 42]}, 侧支循环的建立可以避免出现严重的血流动力学障碍。下腔静脉离断的方式包括完全离断和部分离断加下腔静脉重建。术前根据瘤栓高度、肿瘤侧别、腔静脉阻塞及侵犯程度、侧支循环建立情况制定不同的离断策略。对于右侧肿瘤, 瘤栓高度在第二肝门以下, 下腔静脉离断后不需重建。用直线切割器依次离断瘤栓近心端, 远心端和左肾静脉。对于高度达第二肝门以上的右侧瘤栓, 可部分离断下腔静脉。手术方法为离断第二肝门以下的含瘤段下腔静脉, 第二肝门以上的下腔静脉切开取栓并且缝合重建。对于左侧下腔静脉瘤栓合并远心端长段血栓, 手术方法为离断右肾静脉水平以下的下腔静脉, 重建右肾静脉水平以上的下腔静脉。

肾癌伴静脉瘤栓合并血栓并不罕见, 中国人民解放军总医院泌尿外科统计病例中合并血栓的比例为19.2%。同时在肾静脉瘤栓中没有发现合并血栓, 所有血栓均发生于下腔静脉瘤栓中。其中合并有下腔静脉血栓的病例均位于右侧, 血栓更多位于瘤栓远端, 远端血栓多可达髂血管分叉处, 术前磁共振可协助判断血栓位置及长度。与未合并血栓的病例相对比, 合并血栓的病例临床症状更显著, 手术估计出血量更多, 输血的比率更高, 瘤栓长度更长。分析预后发现合并有血栓的患者在随访期内无进展生存和总体生存均显著差于未合并血栓患者。

对于合并血栓的患者, 推荐术前行抗凝治疗。从诊断发现瘤栓和血栓时开始用药, 推荐使用低分子量肝素抗凝治疗, 用药至手术前24 h, 维持国际INR值为2~3, 术后48 h继续抗凝治疗, 维持使用6个月。但以下患者除外:肿瘤或瘤栓未能完整切除者; 伴有转移者; 需要进行系统性治疗; 患者合并有肺栓塞^{[44, 45]}。

不推荐术前术后常规放置腔静脉支架, 如果患者存在肺栓塞或有抗凝治疗禁忌, 则可考虑放置腔静脉支架^[46]。处理瘤栓远端广泛合并血栓患者, 于术前进行影像学检查, 对于符合离断适应证并且伴有充分的侧支循环, 建议进行下腔静脉离断, 以防止血栓脱落发生栓塞。

除以上内容外, 肾癌伴瘤栓领域还有一些其他进展和待解决的问题。

首先, 如瘤栓侵犯静脉壁是诊疗过程中的一个重要问题, 关系到术前手术策略的制定, 也有可能与术后生存情况相关。然而目前缺乏相关的影像和病理诊断标准, 需要我们进一步的研究。

其次, 肾癌伴静脉瘤栓的患者术后生存情况明显差于局限性肾癌, 特别是术前已经发生远处转移的患者。对于下腔静脉瘤栓, 特别是Ⅲ ~Ⅳ 级瘤栓患者, 围手术期风险和病死率较高。同时有部分患者虽然完成肿瘤的根治性切除, 术后生存时间仍然不足半年。因此对于手术风险高或者预期寿命短的患者, 手术的必要性值得进一步探讨。目前对于肾癌伴静脉瘤栓患者的预后, 缺乏术前特别是影像学特征相关的预测模型。研究静脉瘤栓术前影像学等特征与肿瘤生物学行为, 患者预后的关系可能对术前治疗策略的选择提供一定指导。

最后, 虽然肾癌侵袭静脉系统形成瘤栓, 肾原发肿瘤与瘤栓的组织成分差异较大, 同时肾原发肿瘤及瘤栓本身也存在一定异质性。这可能是导致术前靶向治疗原发肿瘤和瘤栓反应不同步, 以及不同患者对药物反应差异较大的原因。因此, 研究肾原发肿瘤及静脉瘤栓的肿瘤异质性, 或许能找到对瘤栓降级更为有效的治疗靶点和药物, 可为我们术前靶向治疗选择合适的患者提供依据。

肾细胞癌倾向于侵袭静脉系统, 在4%~10%的患者中形成静脉瘤栓。目前手术治疗依然是这类患者的标准治疗方式, 但常面临大出血、瘤栓和(或)血栓脱落等风险。中国由于巨大的人口基数和相对落后的医疗观念, 晚期肾癌的患者比例和数量明显高于欧美等发达国家。对于肾癌伴瘤栓的患者, 大部分诊断和治疗的策略均基于开放手术。由于外科操作技术以及辅助设备的进步, 很多诊疗相关的策略并不适用于目前的腹腔镜和机器人等微创手术。中国人民解放军总医院泌尿外科在张旭主任的带领下长期致力于肾癌微创技术的研究和应用推广, 在瘤栓微创治疗方面作出了大量开创性的工作和研究。基于此, 牵头成立了北京市瘤栓协作小组, 各参会专家在第1次工作会议中对一些关键问题进行讨论并达成初步共识。下一步协作组将利用多中心大样本的数据, 在瘤栓这一领域完成一系列回顾性和前瞻性的研究, 解决一些诊疗过程中的难点和问题, 进一步完善肾癌伴瘤栓患者诊断和治疗的临床策略, 为我们的临床工作提供更为有力的参考和依据。