1. 试验药物简介

    Durvalumab（MEDI4736）是抗PDL-1单克隆抗体；

    Tremelimumab 是 CTLA-4 抑制剂，也是单克隆抗体。

    本试验适应症是晚期尿路上皮癌。

2. 试验目的

    评价MEDI4736+ Tremelimumab联合治疗对比标准治疗不可切除的IV期尿路上皮癌患者在无进展生存期和总生存期方面的有效性。

   评价MEDI4736单药治疗对比标准治疗不可切除的IV期高细胞程序性死亡配体1尿路上皮癌患者在总生存期方面的有效性。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型：平行分组

（试验组： 1. Durvalumab+Remelimumab，2. Durvalumab，对照组：顺铂/卡铂/吉西他滨）

随机化：    随机化

盲法：        开放

试验范围：国际多中心试验

试验人数：总体1005人，中国96人

4. 入选标准

1 筛选时，年龄≥18岁。

2 在开展任何研究方案相关程序(包括筛选评估)之前，从患者或其法定代表获取书面知情同意和任何本地所需的授权(如美国《健康保险隐私及责任法案》、欧盟《欧盟数据隐私保护指令》)。(对于日本年龄<20岁且入组的患者，应从患者及其法定代表获取书面知情同意。)

3 组织学或细胞学证实的、不可切除的IV期(即T4b，所有N；或所有T，N2-N3(注：研究者将根据自己的判断证实N2期病变的原因[反应性或炎性])；或M1)尿路上皮(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)移行细胞癌(移行细胞和混合移行/非移行细胞组织学)患者(参见NCCN膀胱癌指南)，且既往未接受过一线化疗。(对于因局部晚期疾病既往接受过确切的放疗、辅助治疗或新辅助治疗的患者，假如进展至IV期疾病发生在末次治疗后>6个月[放化疗和辅助治疗]或末次手术后>6个月[新辅助治疗]，则有资格入组)。

4 依照实体肿瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)指南，至少1个病灶(既往未接受过放疗)，基线时经计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm)；且病灶适合反复准确测量。

5 东部肿瘤协作组(ECOG)PS为0或1。

6 预期寿命≥12周(根据研究者判断)。

7 适合或不适合含顺铂化疗的患者。若满足下列条件之一，则无顺铂治疗资格：采用Cockcroft-Gault方程(使用实际体重；参见附录A)或测量24小时尿液采集量计算出肌酐清除率(CrCl)＜ 60 mL/min。(如果两种方法都被采用，若进行了充分采集，则将使用24小时尿液采集测得的数值用于确定资格。)*？根据不良事件通用术语标准(CTCAE)，听力测试显示≥2级听力丧失；CTCAE ≥2级周围神经病变；纽约心脏病协会III级心衰。

8 在随机分组之前，必须明确肿瘤PD-L1状态(由参考实验室采用IHC分析证实)。据此，所有患者都必须能够在筛选期间提供新近获取的肿瘤活检样本(首选)，或提供不早于筛选前3年内(含3年)获取的归档肿瘤样本。用于新近活检的肿瘤病灶不能是靶病灶，除非没有其他病变适合活检。不接受肿瘤含量有限的样本和细针穿刺标本。通常不接受骨转移病变标本，除非存在明显的软组织成分。提交的用于确定PD-L1状态的肿瘤标本应该足量以用来分析PD-L1 IHC及其他探索性生物标志物，首选福尔马林固定石蜡包埋块。

9 具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：血红蛋白≥9 g/dL；绝对中性粒细胞计数≥1500/mm3；血小板计数≥100000/mm3；血清胆红素≤1.5×正常上限(ULN)。该规则不适用于确诊为Gilbert综合征的患者(持续或复发性高胆红素血症[主要为非结合胆红素]，无溶血或肝脏病变迹象)，允许这些患者咨询其医师及阿斯利康。ALT和AST ≤ 2.5 × ULN；对于肝转移患者：ALT和AST ≤ 5 × ULN；采用Cockcroft-Gault方程(使用实际体重；参见附录A)或测量24小时尿液采集量计算出CrCl≥ 30 mL/min。(如果两种方法都被采用，若进行了充分采集，则将使用24小时尿液采集测得的数值用于确定资格)

10 女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。年龄的具体要求如下：对于<50 岁的女性患者，如果停用外源性激素治疗后闭经达12个月或以上、且促黄体激素和促卵泡激素水平处于绝经后范围或接受过绝育手术(双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经后女性。对于≥50岁的女性患者，如果停止所有外源性激素治疗后停经12个月或以上，或者放疗诱导卵巢切除术并且末次月经发生在>1年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今>1年，或者接受过手术绝育术(双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经后女性。

5. 排除标准

1 参与本项研究的规划和/或开展(阿斯利康/MedImmune工作人员和/或在研究中心的工作人员均适用)。

2 在本研究中接受既往试验用药品(IP)分配。

3 同时入组于另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究或是干预性研究的随访阶段。

4 先前暴露免疫介导治疗(除卡介苗)，包括但不限于其他抗CTLA-4、抗 PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2抗体，包括治疗性抗肿瘤疫苗。允许既往局部膀胱内灌注化疗或免疫治疗，只要这些治疗在研究治疗开始前至少28天完成即可。

5 既往抗癌治疗引起的任何未消退的毒性，根据国家癌症研究所(NCI)CTCAE(4.03版本)≥2级，脱发、白癜风及入组标准定义的实验室检查值除外。

6 同时伴任何治疗癌症的化疗、IP、生物治疗或激素治疗。同时使用激素治疗非肿瘤相关疾病(例如激素替代疗法)是可以接受的。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶(除了靶病灶)的局部治疗是可以接受的(例如，局部手术或放疗)。

7 在研究药物首次给药28天内，超过30%骨髓的放射治疗或大范围放射治疗。

8 IP首次给药前28天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶的局部手术是可以接受的。

9 要求使用免疫抑制剂的同种异体器官移植史。

10 活动性或既往记录的自身免疫性或炎性疾病(包括但不限于炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、Wegener综合征[肉芽肿性多血管炎]、Graves氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等)。对于这一标准，以下情况例外：白癜风或脱发患者。甲状腺功能减退(如患桥本综合征之后)且接受激素替代疗法后病情稳定的患者。无需全身性治疗的任何慢性皮肤疾病。过去3年无活动性疾病的患者，可在与阿斯利康进行讨论后纳入研究。仅通过饮食可以得到控制的乳糜泻患者，只有在与阿斯利康进行讨论后才可能参与研究。

11 未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，症状性充血性心力衰竭，未得到控制的高血压，未得到控制的糖尿病，不稳定型心绞痛，心律失常，间质性肺病，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。

12 其他在首剂IP给药前5年内发生的恶性疾病，不包括以下须与阿斯利康讨论的疾病：有分期≤T2cN0M0(肿瘤大小/淋巴结/转移分期)的前列腺癌病史，无生化复发或进展，且研究者认为无需给予积极干预。经历充分的抗恶性肿瘤治疗且复发风险低(例如已手术治愈的宫颈原位癌，非黑色素瘤的皮肤肿瘤，或乳腺导管原位癌)的患者。

13 软脑脊膜癌病史。

14 脑转移或脊髓压迫，除非患者病情稳定(无症状，无新发脑转移证据)，并在研究治疗开始前至少14天停用类固醇。在筛查时怀疑或已知明确有脑转移的患者应进行MRI(首选)/CT扫描，推荐采用静脉造影剂增强，以获得明确基线情况的疾病状态。

15 根据Fridericia公式计算的心率校正的QT间期(QTcF)≥470 ms 。如果检测到任何具有临床意义的异常，则要求3次ECG检查结果，从短时间内(如30分钟)获取的3次ECGs计算的QTcF均值≥470ms。

16 活动性原发性免疫缺陷病史。

17 活动性感染，包括肺结核(临床评估，包括临床病史，体检和放射学发现，以及依据当地操作的结核检查)，乙肝，丙肝，或人类免疫缺陷病毒(HIV，HIV 1/2抗体阳性)。活动性乙型肝炎病毒(HBV)感染定义为HBV表面抗原(HBsAg)结果呈阳性。既往患有HBV感染或已经缓解(定义为存在乙肝核心IgG抗体且不存在HBsAg，脱氧核糖核酸[DNA]检测阴性)的患者是符合资格的。丙肝病毒(HCV)抗体呈阳性的患者只有在HCV核糖核酸(RNA)聚合酶链反应呈阴性的情况下才是符合资格的。

18 在MEDI4736或tremelimumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：鼻内、吸入性、局部类固醇治疗或局部类固醇注射(如关节腔内注射)。未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗。类固醇素作为过敏反应的预防用药(如CT扫描前用药)。

19 在IP首次给药之前30天内接受过减毒活疫苗。注：如果患者入组研究，在研究期间和IP末次给药后30天内不应接受活疫苗。

20 孕期或哺乳期女性患者，或从筛选到MEDI4736单药治疗末次给药后90天或MEDI4736 +tremelimumab联合治疗末次给药后180天期间不愿采取有效节育措施且具有生育潜力的男性或女性患者。

21 已知对IP或任何IP赋形剂或其他人源性mAb过敏或超敏。

22 任何含铂(顺铂或卡铂)双药化疗的医疗禁忌症。

23 患者体重<30kg。

6. 研究者信息

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。

欢迎申办方/CRO/医院提供肿瘤招募信息，可以发邮件至LCSYZMXX@163.com。